ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Применение препарата существенно расширяет возможности ведения пациентов с рефрактерной гиперлипидемией, у которых эффективное снижение ХС ЛНП невозможно с помощью стандартной терапии и у которых сохраняется высокий риск ССЗ. В частности, препарат может использоваться у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией (семейной и несемейной) как в сочетании со статинами, так и без них (в случае их непереносимости).

Эволокумаб принимается в дозировке 140 мг один раз в две недели в виде подкожных инъекций, выполняемых самим пациентом при помощи специально разработанных легких в применении предварительно заполненных шприц-ручек. Прием эволокумаба снижает уровень ХС ЛНП на 55–75% уже на первой неделе терапии и длительно поддерживает его на достигнутом уровне.

Наиболее полно оценить потенциал и место ингибиторов PCSK9 на основе моноклональных антител в современной терапии гиперлипидемии можно будет после завершения данных клинических исследований по влиянию терапии на риск ССЗ. Однако уже сейчас, с учетом высокой эффективности данных препаратов, становятся ясны высокие перспективы их применения для терапии тяжелых пациентов, не достигающих рекомендованного снижения ХС ЛНП с помощью стандартной терапии и имеющих очень высокий сердечно-сосудистый риск. У таких пациентов ингибиторы PCSK9 (эволокумаб и алирокумаб) благодаря значительному снижению уровня ХС ЛНП на фоне их применения, высокой безопасности и переносимости, являются эффективным терапевтическим решением с классом и уровнем доказанности IА.

Фибраты. Фибраты относятся к производным фиброевой кислоты. Основными представителями класса фибратов являются: безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и фенофибрат. В настоящее время в России в продаже имеется только фенофибрат.

Механизм действия фибратов заключается в стимуляции внутриклеточных (ядерных) рецепторов РРАR-α, активация которых ведет к пролиферации пероксисом – специфических внутриклеточных органелл, регулирующих катаболизм жирных кислот, продукцию апоСIII и апоАI/AII. Конечным результатом такого взаимодействия является усиление липолиза частиц, богатых ТГ (ЛОНП, ХМ), и повышение синтеза апоА-содержащих липопротеидов. Поэтому фибраты эффективно снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛВП, а также умеренно снижают уровень ХС ЛНП.

Использование фибратов выглядит перспективным в гиполипидемической терапии больных СД, учитывая особенности диабетической дислипидемии: высокий уровень ТГ и сниженное содержание ХС ЛВП.

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновая и докозагексаеновая жирные кислоты, ПНЖК) выделены из рыбьего жира. Омега-3-ПНЖК обладают выраженным гипотриглицеридемическим действием, при условии, что их общее содержание в препарате составляет не менее 80%. Пищевые добавки не содержат такого количества ПНЖК, и их эффективность значительно уступает эффективности медицинских препаратов.

Омега-3-ПНЖК снижают уровень ТГ примерно на 30%, существенно не влияя на уровень ОХС и ХС ЛНП. Омега-3-ПНЖК в рекомендуемых дозах (2–4 г/сут) следует рассматривать как средство, нормализующее уровень ТГ в крови. У больных с гипертриглицеридемией и непереносимостью фибратов омега-3-ПНЖК могут быть препаратом выбора. В целом омега-3-ПНЖК является безопасным препаратом, лишенным какого-либо взаимодействия с другими лекарственными средствами, не ухудшает состояния пациентов с нарушениями ритма сердца.

Секвестранты желчных кислот. Секвестранты желчных кислот (СЖК) применяют в качестве гиполипидемических средств около 30 лет. В некоторых клинических исследованиях демонстрируется их влияние на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Появление статинов, обладающих более выраженным гиполипидемическим эффектом, привело к тому, что СЖК в России практически не применяются. В других странах СЖК применяют в качестве дополнительного средства к терапии статинами у больных с семейной гиперхолестеринемией. СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, присущего другим лекарственным средствам, поэтому они могут быть средством выбора, например, у беременных или у детей с семейной гиперхолестеринемией.

СЖК, являясь сложными полимерными соединениями, связывают желчные кислоты, состоящие в основном из ХС, в просвете тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с каловыми массами. В результате развивается дефицит ХС в гепатоците, для компенсации которого увеличивается количество рецепторов к ЛНП, что обеспечивает дополнительный клиренс ХС ЛНП из плазмы. СЖК назначают больным с ДЛП IIа типа.

Представителями СЖК являются холестирамин, колестипол и колесевелам. Колесевелам в последние годы получил широкое распространение, так как он лишен отрицательных органолептических свойств, присущих другим препаратам этой группы.

Колесевелам назначают в дозе 3,75 г/сут в виде таблеток (в одной таблетке содержится 625 мг). СЖК снижают уровень общего ХС и ХС ЛНП на 15–30% и повышают уровень ХС ЛВП на 5%. Они противопоказаны при III и IV типах ДЛП, поскольку повышают уровень ТГ.

Терапия СЖК в 50% случаев может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами (запоры, метеоризм, диспепсия). Многие больные отказываются их принимать из-за неприятных вкусовых ощущений. СЖК снижают всасываемость других препаратов при их совместном применении, поэтому их назначают за 1–2 ч до или 4 ч после приема других лекарств.

Никотиновая кислота. Говоря о гиполипидемической терапии, нельзя не упомянуть никотиновую кислоту, поскольку она применялась в течение многих десятилетий. Препарат частично блокирует синтез ЛОНП в печени, повышает их клиренс из плазмы, замедляет высвобождение свободных ЖК из адипоцитов. Никотиновая кислота в равной степени снижает уровни ХС и ТГ, умеренно повышает уровень ХС ЛВП, снижает уровень Лп(а). В исследовании CDP (Coronary Drug Project) было показано снижение риска развития ИМ на 27% и общей смертности на 11% в группе больных, получавших никотиновую кислоту. Гиполипидемический эффект никотиновой кислоты проявляется при ее назначении в высокой дозе – 2–4 г/сут. Достигать этой дозы рекомендуется постепенно, начиная с 0,5 г/сут, в противном случае не удается избежать побочных реакций в виде приливов, жара, покраснения кожных покровов, сыпи.

Новые липотропные препараты. Несмотря на достижения современной гиполипидемической терапии, сохраняется значительное число больных (62– 75%), у которых, несмотря на прием статинов, развиваются сердечно-сосудистые осложнения. Этот феномен в литературе обозначается как резидуальный риск. В связи с этим возникает вопрос: на какие липидные параметры, помимо ХС ЛНП, можно воздействовать, чтобы максимально снизить величину резидуального риска. В настоящее время разработан ряд принципиально новых лекарственных средств, действие которых направлено на более тонкие механизмы нарушений липидного метаболизма.

Ломитапид является представителем класса ингибиторов микросомального белка – переносчика ТГ (MTP). Ингибирование МТР сопровождается уменьшением образования и снижением секреции ЛОНП в печени и ХМ в тонком кишечнике. Ломитапид существенно снижает уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС ЛОНП и ТГ. В предварительных клинических испытаниях препарат оказался эффективным у больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии: он снижал уровень ХС ЛНП на 50%, ТГ – на 60%, повышал уровень ХС ЛВП на 12%. Однако при приеме препарата возникали серьезные побочные явления, обусловленные накоплением ЛОНП в печени: повышение уровней печеночных ферментов, жировая инфильтрация печени, стеатоз, гепатит, фиброз печени. Поэтому лечение ломитапидом должно проводиться по строгим показаниям и под тщательным контролем функции печени. Препарат одобрен FDA для лечения только больных с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией в США, а также при семейной комбинированной гиперлипидемии выраженной хиломикронемии. В России ломитапид пока не зарегистрирован.

Мипомерсен представляет собой антисмысловые олигонуклеотиды, подавляющие на уровне мРНК синтез апоВ100. Были проведены клинические исследования I и II фазы у больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, которые получали максимально переносимую дозу статинов, но при этом не достигали целевого уровня липопротеидов. По сравнению с плацебо мипомерсен дополнительно снижал уровень ХС ЛНП на 23–35%. Препарат вводился подкожно 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся клинические испытания мипомерсена III фазы. Препарат одобрен FDA только для лечения пациентов с гомозиготной СГХС. 

Инклизиран – это химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA). В гепатоцитах, инклизиран использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛНП, с последующим увеличением его захвата и уменьшением уровня ХС-ЛНП в крови. Инклизиран вводится подкожно два раза в год. В группе клинических исследований ORION 9,10,11 была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклизирана для следующих групп пациентов: семейная гиперхолестеринемия, ССЗ атеросклеротической природы и эквиваленты сердечно-сосудистого риска, такие как как сахарный диабет 2 типа, семейная гиперхолестеринемия или 10-летний риск сердечно-сосудистого события на уровне 20% или выше по Фрамингемской шкале или эквивалентной ей. Было установлено, назначение инклизирана приводит к снижению уровня ХС-ЛНП у указанных категорий больных на 50–58%, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Профиль безопасности инклизирана сопоставим с плацебо, не было получено данных о возникновении специфических серьезных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения.

Таким образом, новейшие липидмодулирующие препараты, действующие в ряде случаев на молекулярно-генетическом уровне, открывают принципиально новые возможности в коррекции нарушений липидного обмена. Вероятно, это позволит решить проблемы резидуального риска и добиться дальнейших успехов в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.