II. Стресс-индуцированный β-адренергический сигнальный путь
β-адренергический механизм активизации опухолевых клеток при РПЖ был подробно исследован в работах зарубежных авторов (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014). Опухолевые клетки РПЖ экспрессируют на поверхности мембран β1-и β2-адренергических рецепторов и подвергаются β-адренергической стимуляции в присутствии адреналина и норадреналина. Исследования показали, что одним из факторов роста и метастазирования опухолевых клеток при РПЖ является β-адренергическая стимуляция, запускаемая механизмами стресса (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014). Chan и соавт. описали стимулирующий эффект норадреналина на эпителиальные клетки поджелудочной железы человека in vitro. Добавление норадреналина в культуру клеток вызывало 2,5-кратное усиление пролиферации по сравнению с группой контроля. Исследователи также отметили тот факт, что добавление норадреналина в культуру клеток поджелудочной железы способно индуцировать клеточную гиперпродукцию интерлейкина-6, который также играет немаловажную роль в патогенезе РПЖ (Chan C., Lin H. J., Lin J., 2008). Эффект гиперстимуляции адреналином и норадреналином был позже реализован in vivo Sсhuller и соавт. Авторы продемонстрировали, что социальный стресс у мышей может стимулировать рост опухоли в человеческих ксенотрансплантатах РПЖ посредством выброса нейромедиаторов стресса (норадреналина и адреналина) и последующей β-адренергической стимуляцией клеток. Шестинедельным голым мышам подкожно вводили клеточные культуры линии PANC-1 или BxPC-3, выделенные из карциномы поджелудочной железы человека. Впоследствии у мышей вызвали стресс с использованием установленной модели воздействия социального стресса. Размеры опухоли ксенотрансплантата измеряли еженедельно, также выполняли иммуноанализ эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). В результате авторы продемонстрировали четырехкратное увеличение роста опухолей клеток линии PANC-1 (р < 0,05) и двукратное увеличение опухолей клеточной линии BxPC-3 (p < 0,01) у подвергшихся стрессу мышей при измерении уже на четвертой неделе в сравнении с группой контроля без стрессовой стимуляции. Иммуноферментный анализ крови и опухолевой ткани животных выявил высокий уровень эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) в сравнении с группой контроля (p = 0,0079) (Schuller H. M., Al-Wadei H. A., Ullah M. F. et al., 2012). Shan и соавт. также использовали модель мышиного ксенотрансплантата с инъекцией MIA PaCa-2 или BxPC-3 клеточных линий. Животные в группе исследования подвергались хроническому акустическому и физическому стрессу. В результате авторами было показано, что хронический стресс у экспериментальных животных значительно увеличивал рост опухоли (p < 0,05) при еженедельном измерении, а иммуногистохимический анализ показал увеличение митотического индекса, измеренного с помощью Ki-67 (p < 0,05) и маркеров ангиогенеза (эндотелиальный фактор роста сосудов, MMP-2, ММР-9) (p < 0,05) в опухолевой ткани животных исследуемой группы в сравнении с группой контроля. Авторы также продемонстрировали, что эти канцерогенные эффекты β-адренэргической стимуляции могут быть подавлены при помощи фармакологической блокады с использованием β-антагонистов (Shan T., Ma J., Ma Q. et al., 2013). Kim-Fuchs и соавт. продемонстрировали онкогенные эффекты β-адренергической стимуляции у мышиных ксенотрансплантатов клеточных линий РПЖ человека (PANC-1, HPAF-II и Capan-1), введенных в хвост поджелудочной железы мышей. В группе животных, испытывающих хронический стресс, наблюдали пятикратное увеличение опухоли в размере (p = 0,03), значительно более высокие показатели местной инвазии (p = 0,004) в сравнении группой контроля. Применение авторами β-блокаторов в основной группе животных позволило снизить темпы роста опухолей хвоста поджелудочной железы, но не влияло на развитие отдаленных метастазов (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014).