ВВЕДЕНИЕ

Показания и противопоказания к применению метода

Предлагаемая метода установления патогенетических механизмов применима у детей и подростков, страдающих гиперкинетическим расстройством. Методика не имеет противопоказаний, но содержит ограничения, связанные с тем, что ряд диагностических процедур сами по себе имеют противопоказания.

Ограничением может служить высокий уровень гиперактивности, не позволяющий выполнить ряд методик психологического тестирования, включая тест Векслера, для исключения умственной отсталости и уточнения характера неравномерности когнитивного развития.

Кроме того, проведение электроэнцефалографического исследования (ЭЭГ) в полном объеме с использованием функциональных проб может быть затруднено в связи с высоким уровнем импульсивности и гиперактивности. Определение предшественников, продуктов метаболизма, а также собственно уровня моноаминов в суточной моче может быть искажено при отсутствии предложенных ограничений в режиме питания, способных изменить результаты (прежде всего аминокислот, предшественников моноаминов).

Для изучения клинико-биохимических механизмов гиперкинетического расстройства и сопутствующих синдромов у детей использовались биохимические методы, клинические опросники и шкалы. По клиническим характеристикам группа обследуемых формировалась с использованием строгих критериев выбора и соответствовала критериям F90.0 по МКБ-10. Нейропсихологические исследование пациентов проводилось клиническими психологами отделения детской психиатрии. Оценка степени тяжести ГР проводилась по шкале SNAP-IV. Шкала предназначена для родителей детей с ГР и состоит из 43 вопросов, позволяющих в баллах оценить степень невнимательности, гиперактивности и импульсивности (Swanson J. M., 1992). Никто из детей основной и контрольной групп на момент исследования не получал медикаментозную терапию в течение 1 месяца.

Изучался уровень и выраженность тревожности по опроснику Г. П. Лаврентьевой, Т. М. Титаренко (Лаврентьева Г. П., Титаренко Т. М., 1992). Показателям тревожности присваивались баллы и по баллам определялись уровни: низкая (1–6 баллов), средняя (7–14 баллов) и высокая тревожность (15–20 баллов). Сравнивались группы детей с ГР и группа контроля. Внутри общей группы детей с ГР подсчитывалась тревожность в подгруппах. Показатели и распределение тревожности по баллам и уровням сравнивались как внутри группы/подгрупп детей с ГР, так и между подгруппами. Для определения тяжести тиков использовалась Йельская глобальная шкала тяжести тиков — Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) (Leckman J. F. et al., 1989) с оценкой каждого признака моторного и вокального тика от 0 до 5 баллов. Тяжесть тикозного расстройства рассматривалась по результатам суммирования баллов: от 1 до 19 — легкая степень; от 20 до 29 баллов — средняя степень; 30–39 баллов — тяжелая степень; 40–50 баллов — очень тяжелая степень.

Кроме того, определялись биохимические параметры в суточной моче: содержание дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А), их метаболитов — гомованилиновой кислоты (ГВК — метаболит ДА) и ванилилминдальной кислоты (ВМК — метаболит НА) и тирозина — предшественника дофамина. Перечисленные биохимические параметры изучались в суточной моче в Независимых лабораториях Северо-западного центра доказательной медицины методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией (ЭХД) с учетом возраста пациента и анализом соответствию референтных значений (Энциклопедия клинических лабораторных тестов, 2003; Textbook of Clinical Chemistry, 2006). Анализ данных проводился с помощью стандартного пакета прикладных программ Statistica.

С целью косвенной оценки состояния ферментных систем обмена катехоламинов были рассчитаны величины соотношения продуктов реакции к их предшественникам — ДА/Тир, ГВК/ДА, НА/ДА, А/НА и ВМК/ (НА+А). Известно, что предшественником дофамина является тирозин, который, гидроксилируясь ферментом тирозингидроксилазой, образует L-ДОФА. Последний, декарбоксилируясь ферментом L-ДОФА-декарбоксилазой, образует дофамин. Таким образом, отношение ДА/Тир косвенным образом отражает активность ферментов тирозингидроксилазы и L-ДОФА-декарбоксилазы. В дальнейшем осуществляется превращение дофамина в норадреналин с помощью фермента дофамин-β-гидроксилазы, уровень активности которого косвенно отражает отношение НА/ ДА. А соотношение А/НА в свою очередь отражает активность фермента фенолэтаноламин-N-метилтрансферазы, обеспечивающего биосинтез адреналина из норадреналина. ВМК образуется путем инактивации катехоламинов ферментами катехол-О-метилтрансферазы и моноаминооксидазы (МАО). Уровень активности этих ферментов косвенно отражается отношением ВМК/ (А+НА). МАО также участвует в образовании гомованилиновой кислоты. В этом случае отношение ГВК/ДА может служить косвенной оценкой уровня активности МАО в процессе дезаминирования дофамина (БМЭ, 1974). Серотонин же образуется из триптофана под действием фермента 5-триптофангидроксилазы через образование 5-гидрокситриптофана. Катаболизм серотонина инициируется ферментом моноаминооксидазы (МАО) с образованием метаболита в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (Курский М. Д., Бакшеев Н. С., 1974). Уровень активности 5-HTP/Тир отражает активность фермента 5-триптофангидроксилазы.

Основную группу детей с СДВГ составили 404 ребенка с комбинированным вариантом синдрома дефицита внимания с гиперактивностью в возрасте 6–8 лет, находящиеся на лечении в НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева. Дети с ГР были разделены на три подгруппы по состоянию активности моноаминов: 1-я подгруппа с сочетанием гипофункции дофаминергической и гиперфункции норадренергической системы — 120 человек, 2-я подгруппа с гиперфункцией норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминовой — 136 человек, 3-я подгруппа с сочетанием гиперфункции дофаминовой и гипофункции норадренергической систем — 148 детей. Контрольную группу составляли 90 детей (54 мальчика и 36 девочек) без признаков гиперактивности и прогредиентных нервно-психических расстройств, преимущественно с расстройством поведения по причине нарушения детско-родительских отношений.

Патогенез гиперкинетического расстройства

Направление активности дофаминергической и норадренергической систем

По результатам биохимического анализа были выделены три подгруппы:

1. подгруппа I характеризовалась сочетанием уровня адреналина, превышающего референтные значения, и норадреналина, находящегося ниже референтных значений;
2. подгруппа II включала обследуемых с уровнем норадреналина, находящимся ниже референтных значений;
3. в подгруппу III включались дети с СДВГ, у которых изучаемые биохимические параметры регистрировались в пределах референтных значений.

Основная группа детей с СДВГ отличалась от контрольной по биохимическим параметрам преобладанием адреналина (8,95 ± 7,22 и 3,47 ± 2,43, при р = 0,01), более низким уровнем дофамина (122,22 ± 73,87 и 177,88 ± 89,55, при р = 0,032), более высокими значениями отношения А/НА (0,71 ± 0,6 и 0,19 ± 0,13, при р = 0,0034) и достоверно более низкими значениями отношения ДА/Тир (7,23 ± 3,37 и 9,85 ± 4,71, при р = 0,035).

Подгруппа I с сочетанием гипофункции дофаминергической и гиперфункции норадренергической систем — 120 человек, отличалась уровнем адреналина выше референтных значений и норадреналина — ниже. Остальные биохимические показатели не отличались от нормы. Средний уровень адреналина в данной подгруппе составил 12,75 ± 2,2 мкг/сутки, а норадреналина — 9,27 ± 2,4 мкг/сутки. Сравнение показателей с контрольной группой обнаружило достоверно более высокие значения адреналина и отношения А/НА и более низкие показатели дофамина и отношения ДА/Тир. Сравнение биохимических показателей подгруппы I и подгруппы II обнаружило достоверное преобладание адреналина и отношения показателей А/НА. А по сравнению с подгруппой III наблюдались достоверно более низкие значения норадреналина, дофамина.

Подгруппа II с сочетанием гиперфункции норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминовой — 136 человек. Средний уровень норадреналина в данной подгруппе составил 8,31 ± 2,9 мкг/сутки. Сравнение показателей с контрольной группой обнаружило достоверно более высокие показатели адреналина и отношения А/НА. А достоверно более низкими оказались показатели норадреналина и дофамина.

В подгруппу III были включены 148 детей, исследуемые биохимические показатели которых находились в пределах референтных значений. Сравнение с группой контроля обнаружило значимое преобладание показателей уровня адреналина и отношения А/НА.

Для выявления специфичности моноаминергического «профиля» осуществлялось сравнение подгрупп основной группы между собой. Результаты статистической обработки параметрических данных обнаружили следующие особенности. Сравнение биохимических показателей подгруппы I и подгруппы II обнаружило достоверное преобладание адреналина и отношения показателей А/ НА. А по сравнению с подгруппой III наблюдались достоверно более низкие значения норадреналина и дофамина. Подгруппа II уступает подгруппе III по показателям адреналина, норадреналина и дофамина и обнаруживает более достоверно более высокие показатели отношения ВМК/ (А+НА).

С целью выявления биохимических особенностей выделенных подгрупп был проведен корреляционный анализ, осуществляемый методом расчета коэффициента Браве–Пирсона (r). Здесь и далее будут рассматриваться только достоверно значимые (р < 0,05) данные.

Анализ данных показал нарастание корреляционных зависимостей биохимических показателей от подгруппы I к подгруппе III. Так, если в подгруппе I образуется 6 корреляционных связей, а в подгруппе II — 10, то в подгруппе III обнаруживается 21 корреляция. В характере корреляций катехоламинов также наблюдаются особенности. Ни в одной подгруппе не наблюдаются прямые корреляционные связи сразу между всеми катехоламинами. При этом в каждой подгруппе образуются прямые и положительные корреляционные связи между двумя катехоламинами. Их сочетание разное: подгруппа I — норадреналин и дофамин, подгруппа II — норадреналин и адреналин, подгруппа III — норадреналин и дофамин. В подгруппе I адреналин образует две положительные корреляционные связи с отношениями ГВК/ДА и А/НА. Последнее отрицательно связано с норадреналином, а норадреналин, в свою очередь, образует прямую корреляцию с дофамином. В подгруппе II адреналин образует положительные корреляции с норадреналином и отношением А/НА и отрицательную — с ВМК/ (А+НА). Норадреналин имеет положительные корреляции с адреналином и отношением НА/ДА и отрицательные — с отношениями ДА/Тир и ВМК/ (А+НА). Обращает на себя внимание множество отрицательных связей отношения ВМК/(А+НА) с такими показателями как А/НА, НА/ДА, А и НА. Положительные корреляции отношения ВМК/(А+НА) устанавливаются только с отношением ДА/Тир, которое в свою очередь образует цепь корреляционных зависимостей с другими звеньями обмена моноаминов. В подгруппе III устанавливается множество корреляционных зависимостей вокруг дофамина, положительных с норадреналином, тирозином, ванилилминдальной и гомованилиновой кислотами и отношениями ДА/Тир и ВМК/ (А+НА) и отрицательных — с А/НА, ГВК/ДА и НА/ДА. Косвенно в данной подгруппе дофамин связан с адреналином через отношение ВМК/ (А+НА), НА/ДА и А/НА, а с норадреналином, помимо прямой связи, косвенно связан через тирозин и отношение ГВК/ДА.

Таким образом, складывается впечатление, что если в подгруппе I корреляционные зависимости заключены в корреляции уровней норадреналина и дофамина с косвенной связью с адреналином, то в подгруппе II корреляции «вращаются» вокруг отношения ВМК/ (А+НА) с прямой корреляционной связью уровней адреналина и норадреналина. А для подгруппы III характерны многочисленные корреляционные зависимости вокруг дофамина, включающие прямую корреляцию с уровнем норадреналина и косвенную — с адреналином.