ВВЕДЕНИЕ

Соединяя данные статистического анализа, можно сделать предварительные выводы об особенностях обмена катехоламинов в выделенных подгруппах детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. С известной долей вероятности в данном случае можно говорить только о различии протекания метаболических и катаболических процессов в цепи превращений дофамина, норадреналина и адреналина у детей с синдромом дефицита внимания. Более точное представление может быть получено лишь при исследовании уровня содержания ферментов, осуществляющих эти процессы. Однако предварительные результаты позволяют наметить направления дальнейших исследований, а последующий анализ приведенных выше результатов может служить основой формирования гипотезы.

В подгруппе I, вероятно, ключевую роль играет повышение активности фермента фенолэтаноламин-N-метилтрансферазы, осуществляющего синтез адреналина из норадреналина, о чем свидетельствуют: патологически высокий уровень адреналина и достоверно более высокие показатели адреналина и отношения А/НА, чем в группе контроля; положительная корреляционная связь показателей адреналина и А/НА, а также отрицательная корреляционная зависимость отношения А/НА и норадреналина, имеющего патологически низкие значения. Вероятно, также наблюдается снижение активности ферментативных систем тирозин-гидроксилаза, допамин-декарбоксилазы и дофамин-β-гидроксилазы, что может объясняться патологически низким уровнем норадреналина, характерным для данной подгруппы; более низким по сравнению с группой контроля уровнем дофамина на фоне нормальных показателей его предшественника, тирозина (хотя и более низкого по сравнению с группой контроля), более низкими по сравнению с контрольной группой значениями отношения ДА/Тир и отрицательной корреляцией показателей норадреналина и отношения А/НА. И, наконец, положительные корреляции патологически высокого уровня адреналина с отношением ГВК/ДА на фоне патологически низкого уровня норадреналина могут свидетельствовать об активном регулирующем влиянии МАО и катехол-О-метилтрансферазы.

Для подгруппы II также может наблюдаться активность фермента фенолэтаноламин-N-метилтрансферазы, как это описывалось в отношении подгруппы I: более высокий по сравнению с группой контроля уровень адреналина (но не выходящий за пределы референтных значений) и отношения А/НА; положительная корреляция показателей А и А/НА; патологически низкий уровень норадреналина, уступающий значениям группы контроля. В отличие от подгруппы II, вероятно, ферментативная система тирозин-гидроксилазы не имеет ключевого значения для формирования особенностей катехоламинергического статуса данной подгруппы. Однако можно предположить снижение активности фермента дофамин-β-гидроксилазы: отрицательная корреляционная связь норадреналина и отношения ДА/Тир при патологически низких значениях НА и его более низких показателях по сравнению с контрольной группой. А в отличие от подгруппы I, где, вероятно, ферментативные системы МАО и катехол-О-метилтрансфераза оказывали лишь регулирующее влияние, в подгруппе II можно предполагать снижение активности этих ферментов: патологически низкий уровень НА, более низкий по сравнению с группой контроля уровень дофамина при нормальном уровне его предшественника, тирозина с отсутствием отличия по уровню тирозина от группы контроля; более низким по сравнению с группой контроля значением отношения ДА/Тир; отрицательная корреляция показателей норадреналина и отношения А/НА.

В подгруппе III дофамин образует множественные корреляционные связи со звеньями собственного метаболизма и корреляционные связи с норадреналином и адреналином, прямые и косвенные, что свидетельствует о ведущей роли собственно дофамина в патогенезе расстройства. Положительные корреляционные связи норадреналина с дофамином, тирозином и ванилилминдальной кислотой и отрицательная связь с отношением ГВК/ДА могут отражать незначительную степень участия ферментативной системы дофамин-β-гидроксилазы в данной подгруппе. Кроме того, для данной подгруппы могут быть характерными умеренная активизация фермента фенолэтаноламин-N-метилтрансферазы и/или умеренное снижение активности МАО и катехол-О-метилтрансферазы, о чем могут свидетельствовать следующие данные: более высокие уровни адреналина (при нормальном уровне показателя) и А/НА по сравнению с группой контроля; положительная корреляция показателей адреналина и А/НА и отрицательная корреляционная связь адреналина с ВМК/ (А+НА), где показатели адреналина и норадреналина не отличаются от референтных значений возрастной нормы.

Наши исследования показали вовлечение норадренергической и дофаминергической систем в патогенез синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Однако характер метаболических изменений в выделенных подгруппах, по результатам анализа, имеет принципиальные различия. В подгруппе I нарушение обмена моноаминов можно описать как сочетание гипофункции дофаминергической и гиперфункции норадренергической систем. В подгруппе II, по всей видимости, наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминергической. И только в подгруппе III можно предположить сочетание гипофункции норадренергической и гиперфункции дофаминергической систем.

Направление активности серотониновой системы

Значимых различий между показателями экскреции индоламинов, их предшественников и продуктов метаболитов (мкг/сутки), отношениями этих показателей между подгруппами, а также каждой подгруппы с группой контроля обнаружено не было.

По направлению от 1-й подгруппы к 3-й участие метаболита серотонинового пути обмена триптофана усиливается, образуя большие значимые корреляционные зависимости со звеньями норадренергической системы. Так, если в подгруппах 1 и 2 5-ОИУК образует по одной корреляционной связи с А (подгруппа 1) и с Тир (подгруппа 2), то в 3-й подгруппе, где наблюдается состояние гипофункции норадренергической системы, 5-ОИУК коррелирует с НА и ВМК.

В процессе образования 5-ОИУК участвуют МАО и альдегидредуктаза. В образовании же А из НА принимает участие фермент фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы, индуцируемый активностью альдегидредуктазы. Таким образом, и в синтезе 5-ОИУК и образовании А принимает участие фермент альдегидредуктаза, который и может служить тем самым агентом, моделирующим корреляционную зависимость 5-ОИУК и А, уровень которого значимо повышен в 1-й подгруппе. В этих условиях ключевое значение приобретает участие фермента альдегидредуктазы. Участие альдегидредуктазы в возбуждении симпато-адреналовой системы было обнаружено в лабораторных условиях, когда в созданных условиях иммобилизационного стресса у 2-месячных крыс наблюдалось повышение активности альдегидредуктазы (Редько А. В., 2009). Таким образом, в 1-й подгруппе модулирующее действие продукта метаболизма серотонинового пути обмена триптофана на состояние гиперфункции норадреналиновой системы осуществляется, предположительно, с участием фермента альдегидредуктазы.

Уровень серотонина в 1-й подгруппе коррелирует с уровнем тирозина. Биодоступность триптофана для мозга зависит главным образом от конкуренции с другими аминокислотами (такими как тирозин, валин, лейцин, изолейцин и фенилаланин) за связывание с белком-переносчиком (Fernstrom J. D., 1977). Тирозин участвует в обмене норадренергической системы и, включенный в нее, косвенно определяет состояние ее гиперфункции. Следовательно, серотониновый путь обмена триптофана косвенно влияет на этот процесс состояния гиперфункции норадренергической системы.

Во 2-й подгруппе, где также наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы, 5-ОИУК образует корреляционную связь с тирозином. Связь системы обмена триптофана с норадренергической давно известна. Однако из-за многообразия путей обмена триптофана и широкого влияния системы его метаболизма на функции организма механизмы трансформации в конкретных случаях трудно объяснимы. 5-ОИУК является продуктом серотонинового пути обмена триптофана. А в данной подгруппе мы наблюдаем прямую корреляцию этого метаболита с тирозином. Вероятно, объяснение этого явления лежит в основе механизмов связи катехоламинов с кортикостероидами. А. М. Утевский и М. С. Расин (1972) показали, что кортикостероиды оказывают прямое влияние на связывание норадреналина белками сердца. Активация кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофан-пирролазы, обеспечивающего перевод триптофана на непуриновый путь обмена, приводит к снижению уровня триптофана, поступающего в головной мозг для синтеза серотонина (Green A. R., Curzon G., 1968). Кортикостероиды увеличивают активность и тирозин-трансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). В этой же подгруппе детей с ГР уровень серотонина коррелирует с отношением А/НА, отражающим активность фермента фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы, участвующего в превращении НА в А, что на фоне низкого уровня НА может свидетельствовать о снижении активности фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы с участием серотонина. То есть серотонин связан со снижением активности НА в данной подгруппе, вероятно, прежде всего через влияние на активность фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы. Принято считать, что серотонин является тормозящим нейротрансмиттером. По некоторым данным, норадреналин ингибирует выброс серотонина (Maura G., Gemignani A., Raiteri M., 1982). Любопытны наблюдения А. В. Павличенко, который отмечает, что на фоне антидепрессанта миртазапина, блокирующего альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной обратной связи, повышается содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (2010). Вместе с этим отмечено угнетение активности фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (Casimiri V., Cohen W. R., 1993), моноаминоксидазы с возрастанием активности катехол-О-метилтрансферазы (Dynarowicz I., Paprocki M., 1993). Известно также, что дефицит серотонина и норадреналина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активизирует моноактидазу, которая интенсивнее дезаминирует эти моноамины; с другой стороны, под влиянием повышенных концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина и норадреналина, что еще более усугубляет их дефицит (Узбеков М. Г., 2005).

В 3-й подгруппе наблюдается уже состояние гипофункции норадренергической системы. Здесь же наблюдается корреляция 5-ОИУК и с тирозином и с НА. Очевидно, в данной подгруппе серотониновая система играет ослабляющую роль вплоть до состояния гипофункции норадренергической системы. Косвенным образом этот тезис подтверждается данными Л. А. Мальцевой и А. Н. Саланжий, изучавшими нейрогуморальные аспекты формирования механизмов развития синдрома профессионального выгорания (Мальцева Л. А., Саланжий А. Н., 2013). Они обнаружили снижение активности норадренергической системы наряду с преобладанием синтеза серотонина над процессами окислительного дезаминирования. Введенный авторами коэффициент Сер/5-ОИУК, отражающий степень соответствия процессов синтеза серотонина его инактивации, показал 130% преобладание по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в 3-й подгруппе, где отмечается состояние гипофункции норадренергической системы, серотониновый путь обмена триптофана ярко представлен в патогенезе расстройства.