ВВЕДЕНИЕ

Направление активности серотониновой системы

Значимых различий между показателями экскреции индоламинов, их предшественников и продуктов метаболитов (мкг/сутки), отношениями этих показателей между подгруппами, а также каждой подгруппы с группой контроля обнаружено не было.

По направлению от 1-й подгруппы к 3-й участие метаболита серотонинового пути обмена триптофана усиливается, образуя большие значимые корреляционные зависимости со звеньями норадренергической системы. Так, если в подгруппах 1 и 2 5-ОИУК образует по одной корреляционной связи с А (подгруппа 1) и с Тир (подгруппа 2), то в 3-й подгруппе, где наблюдается состояние гипофункции норадренергической системы, 5-ОИУК коррелирует с НА и ВМК.

В процессе образования 5-ОИУК участвуют МАО и альдегидредуктаза. В образовании же А из НА принимает участие фермент фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы, индуцируемый активностью альдегидредуктазы. Таким образом, и в синтезе 5-ОИУК и образовании А принимает участие фермент альдегидредуктаза, который и может служить тем самым агентом, моделирующим корреляционную зависимость 5-ОИУК и А, уровень которого значимо повышен в 1-й подгруппе. В этих условиях ключевое значение приобретает участие фермента альдегидредуктазы. Участие альдегидредуктазы в возбуждении симпато-адреналовой системы было обнаружено в лабораторных условиях, когда в созданных условиях иммобилизационного стресса у 2-месячных крыс наблюдалось повышение активности альдегидредуктазы (Редько А. В., 2009). Таким образом, в 1-й подгруппе модулирующее действие продукта метаболизма серотонинового пути обмена триптофана на состояние гиперфункции норадреналиновой системы осуществляется, предположительно, с участием фермента альдегидредуктазы.

Уровень серотонина в 1-й подгруппе коррелирует с уровнем тирозина. Биодоступность триптофана для мозга зависит главным образом от конкуренции с другими аминокислотами (такими как тирозин, валин, лейцин, изолейцин и фенилаланин) за связывание с белком-переносчиком (Fernstrom J. D., 1977). Тирозин участвует в обмене норадренергической системы и, включенный в нее, косвенно определяет состояние ее гиперфункции. Следовательно, серотониновый путь обмена триптофана косвенно влияет на этот процесс состояния гиперфункции норадренергической системы.

Во 2-й подгруппе, где также наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы, 5-ОИУК образует корреляционную связь с тирозином. Связь системы обмена триптофана с норадренергической давно известна. Однако из-за многообразия путей обмена триптофана и широкого влияния системы его метаболизма на функции организма механизмы трансформации в конкретных случаях трудно объяснимы. 5-ОИУК является продуктом серотонинового пути обмена триптофана. А в данной подгруппе мы наблюдаем прямую корреляцию этого метаболита с тирозином. Вероятно, объяснение этого явления лежит в основе механизмов связи катехоламинов с кортикостероидами. А. М. Утевский и М. С. Расин (1972) показали, что кортикостероиды оказывают прямое влияние на связывание норадреналина белками сердца. Активация кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофан-пирролазы, обеспечивающего перевод триптофана на непуриновый путь обмена, приводит к снижению уровня триптофана, поступающего в головной мозг для синтеза серотонина (Green A. R., Curzon G., 1968). Кортикостероиды увеличивают активность и тирозин-трансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). В этой же подгруппе детей с ГР уровень серотонина коррелирует с отношением А/НА, отражающим активность фермента фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы, участвующего в превращении НА в А, что на фоне низкого уровня НА может свидетельствовать о снижении активности фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы с участием серотонина. То есть серотонин связан со снижением активности НА в данной подгруппе, вероятно, прежде всего через влияние на активность фенолэтаноламин-N-метил-трансферазы. Принято считать, что серотонин является тормозящим нейротрансмиттером. По некоторым данным, норадреналин ингибирует выброс серотонина (Maura G., Gemignani A., Raiteri M., 1982). Любопытны наблюдения А. В. Павличенко, который отмечает, что на фоне антидепрессанта миртазапина, блокирующего альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной обратной связи, повышается содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (2010). Вместе с этим отмечено угнетение активности фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (Casimiri V., Cohen W. R., 1993), моноаминоксидазы с возрастанием активности катехол-О-метилтрансферазы (Dynarowicz I., Paprocki M., 1993). Известно также, что дефицит серотонина и норадреналина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активизирует моноактидазу, которая интенсивнее дезаминирует эти моноамины; с другой стороны, под влиянием повышенных концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина и норадреналина, что еще более усугубляет их дефицит (Узбеков М. Г., 2005).

В 3-й подгруппе наблюдается уже состояние гипофункции норадренергической системы. Здесь же наблюдается корреляция 5-ОИУК и с тирозином и с НА. Очевидно, в данной подгруппе серотониновая система играет ослабляющую роль вплоть до состояния гипофункции норадренергической системы. Косвенным образом этот тезис подтверждается данными Л. А. Мальцевой и А. Н. Саланжий, изучавшими нейрогуморальные аспекты формирования механизмов развития синдрома профессионального выгорания (Мальцева Л. А., Саланжий А. Н., 2013). Они обнаружили снижение активности норадренергической системы наряду с преобладанием синтеза серотонина над процессами окислительного дезаминирования. Введенный авторами коэффициент Сер/5-ОИУК, отражающий степень соответствия процессов синтеза серотонина его инактивации, показал 130% преобладание по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в 3-й подгруппе, где отмечается состояние гипофункции норадренергической системы, серотониновый путь обмена триптофана ярко представлен в патогенезе расстройства.

Клинико-биохимические особенности гиперкинетического расстройства

С целью установления связи между биохимическими параметрами подгрупп и показателями невнимательности, гиперактивности и импульсивности был проведен корреляционный анализ. Результаты анализа для 3-й подгруппы не обнаружили достоверных корреляционных связей. В подгруппе 1 обнаружены положительные корреляции показателя импульсивности с уровнями норадреналина, дофамина, ванилилминдальной кислотой и отношением показателей ДА/Тир. В подгруппе 2 отмечается положительная корреляционная зависимость показателя импульсивности с уровнем гомованилиновой кислоты, отрицательная корреляция показателя невнимательности с уровнем гомованилиновой кислоты и положительная корреляционная связь с отношением показателей А/НА.

Подгруппы 1 и 2 объединяет частота встречаемости патологически высокого уровня невнимательности и характер гиперфункции норадренергической системы. Можно предположить, что с гиперфункцией норадренергической системы связана преимущественно невнимательность. Это согласуется с данными V. A. Russell (2002), который на модели животных выдвинул гипотезу дисбаланса дофаминовой и норадренергической систем. Он писал, что «...поведенческие нарушения СДВГ являются результатом дисбаланса норадренергических и дофаминергических систем в префронтальной коре, со снижением дофаминергической активности на фоне активизации норадренергической...» (р. 191). Этой же точки зрения придерживается R. D. Oades (2002), который в процессе сравнения метаболизма катехоламинов у детей с ГР и здоровых обнаружил корреляцию ДА/НА со снижением функции избирательного внимания.

Патологически высокий уровень импульсивности с большей частотой встречается в подгруппе 1 и по частоте снижается по направлению от подгруппы 1 к подгруппе 3 (в последней он приобретает минимальные значения). Корреляция уровня импульсивности с катехоламинами в 1-й подгруппе обнаруживает положительную связь с норадреналином, дофамином и отношением ДА/Тир. Следовательно, можно предположить, что импульсивность в большей мере ассоциируется с гипофункцией дофаминергической системы, что согласуется с результатами исследования D. H. Zald (2008).

В подгруппе 2 частота встречаемости патологически высокого уровня гиперактивности выше, чем в подгруппе 1 и подгруппе 2, она коррелирует с отношением А/НА и может, в некотором смысле, отражать состояние гиперфункции норадренергической системы, что подтверждается результатами исследованиями S. R. Pliszka, J. T. McCracken и J. W. Maas (1996) и рассматривается как отражение гиперактивации симпато-адреналовой системы у детей с ГР.

Для уточнения характера влияния индоламиновой системы на проявление основных симптомов СДВГ использовалась шкала SNAP-IV. Анализ результатов обнаружил достоверное преобладание уровня невнимательности над показателями гиперактивности и импульсивности у неразделенной группы пациентов с синдромом дефицита внимания. Такая же закономерность была справедлива и для каждой из выделенных подгрупп. В 1-й подгруппе уровень невнимательности достоверно превышал уровень гиперактивности (2,69 ± 0,28 и 1,83 ± 0,59, соответственно, при р < 0,05), уровень импульсивности составил 2,34 ± 0,52, не отличаясь от других показателей. Во 2-й подгруппе также наблюдалось превышение уровня невнимательности над уровнем гиперактивности (2,6 ± 0,3 и 1,96 ± 0,49, соответственно, при р < 0,05), уровень импульсивности составил 2,25 ± 0,56 и также не отличался от показателей невнимательности и гиперактивности. В 3-й подгруппе уровень невнимательности (2,62 ± 0,31) достоверно преобладал над уровнями гиперактивности и импульсивности (1,92 ± 0,58 и 2,23 ± 0,67, соответственно, при р < 0,05).

С целью установления связи между биохимическими параметрами подгрупп и показателями невнимательности, гиперактивности и импульсивности был проведен корреляционный анализ. В результате анализа для подгрупп 1 и 3 не было обнаружено достоверных корреляционных связей. Во 2-й подгруппе, которая отличалась гиперактивностью норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминергической, было обнаружено множество корреляционных связей с различными показателями индоламиновой системы. И все корреляции оказались отрицательными.

Характер корреляционных связей демонстрирует обратную зависимость показателей обмена триптофана с уровнем гиперактивности во 2-й подгруппе, что по существу предполагает снижение гиперактивности и импульсивности у детей с ГР при повышении активности звеньев системы обмена триптофана. Безусловно, подобные, хотя и предварительные, данные свидетельствуют об эффективности антидепрессантов с серотонинергической активностью.

В этом свете интересно исследование В. В. Глущенко (2010), в котором участвовали подростки с ГР. Они были распределены по группам, получавшим в виде монотерапии нейролептики, атомоксетин и антидепрессанты. О сравнительном терапевтическом эффекте различных групп препаратов автор пишет: «...в результате исследования отмечена эффективность антидепрессантов по сравнению с психостимулирующим и нейролептическим препаратом по оптимальному балансу клинико-психопатологической динамики...» (с. 10).