Увеальная меланома

Комментарии:

1. При УМ «драйверами» канцерогенеза являются соматические мутации в «горячих точках» генов GNAQ, GNA11 и реже – других генов того же сигнального каскада (CYSLTR2, PLCB4 и, возможно, также PLCB3). Тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах GNAQ, GNA11, CYSLTR2, PLCB4 и PLCB3 имеет существенную ценность для дифференциальной диагностики УМ, но не для определения ее прогноза [81-84].
2. Молекулярные нарушения-«модификаторы», появляющиеся на более поздних стадиях канцерогенеза, такие как делеция 3p, амплификация 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1, при УМ существенно коррелируют с индивидуальным риском метастазирования[81- 83]. Тестирование образцов ткани УМ на делецию 3p, амплификацию 8q и мутации в генах EIF1AX, SF3B1, SRSF2 и BAP1 имеет существенную ценность для определения прогноза (подробнее см. Таблица 7).
3. «Драйверные» мутации в «горячих точках» генов BRAF, NRAS и KIT, характерные для меланомы кожи и слизистых оболочек, при УМ практически не встречаются (нет ни одного достоверно описанного случая). Тестирование образцов ткани УМ на мутации в генах BRAF, NRAS и KIT представляется нецелесообразным [80-82].
4. Небольшой процент случаев УМ (не более 3%) ассоциирован с наследственной предрасположенностью. Чаще всего наследственная (семейная) форма УМ является одной из манифестаций так называемого TPS-синдрома, вызываемого герминальными мутациями в гене BAP1 (OMIM ID #614327 – около 2% всех увеальных меланом); описаны также единичные случаи УМ при герминальных мутациях в гене MBD4 (OMIM ID *603574) и при синдроме Линча (OMIM ID #276300). Тестирование пациентов с УМ на герминальные мутации целесообразно только при подозрении на наследственный характер заболевания (возраст пациента до 45 лет и/или билатеральная УМ и/или первично-множественные злокачественные опухоли и/или отягощенный семейный анамнез).

По некоторым данным, частота встречаемости некоторых молекулярных нарушений в клетках УМ составляет: моносомия хромосомы 3 – 52,2 % (полная – 37,3 %, частичная – 14,9 %), потеря гетерозиготности в хромосоме 1р – 29,1 %, в хромосоме 8р – 20,0 %; метилирование гена RASSF1A – 23,9 %, мутации в генах GNAQ/ GNA11 – 90,0%. Доказано, что моносомии хромосомы 3 значительно снижает выживаемость пациентов УМ (до 46,8%) [80-83].

Комментарии: Основные прогностические факторы при увеальной меланоме:

1. клинические – размер первичной опухоли (T4 vs T1–T3), вовлечение цилиарного тела (есть vs нет), выход за пределы глазного яблока (есть vs нет);
2. морфологические – тип опухоли (эпителиоидноклеточная vs смешанноклеточная vs веретеноклеточная);
3. молекулярно-генетические – профиль молекулярных нарушений в опухоли (см. Таблица 7 и [83]).

Пояснения.

1. В случае расхождения прогностической информации, полученной различными методами, целесообразно ориентироваться на «худший» из полученных вариантов.
2. Вследствие этого молекулярно-генетическое тестирование для определения прогноза показано в первую очередь пациентам без клинических и морфологических факторов неблагоприятного прогноза (т.е. пациентам с веретеноклеточной и смешанноклеточной меланомой T1–T3 без вовлечения цилиарного тела и без выхода за пределы глазного яблока). Однако данное тестирование может быть использовано и у пациентов с наличием одного или нескольких факторов неблагоприятного прогноза – в частности, для уточнения прогноза («плохой» vs «очень плохой») и для решения вопроса об участии пациента в клинических исследованиях адъювантной терапии.
3. Оценка клинических, морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза у пациентов с метастатической увеальной меланомой может быть использована для уточнения стратегии и тактики противоопухолевого лечения.
4. Тестирование молекулярно-генетических факторов прогноза при увеальной меланоме рекомендуется выполнять с использованием двух методов – цитогенетического и мутационного. Использование в рутинной практике третьего метода – экспрессионного – в настоящее время не может быть рекомендовано в связи с отсутствием доступных в России валидированных методик. В связи с существенным процентом расхождения прогностической информации между методами [83] представляется целесообразным выполнение теста обоими методами для каждого исследуемого образца. В случае расхождения прогностической информации, полученной различными методами, целесообразно ориентироваться на «худший» из полученных вариантов. Допускается использование только валидированных методик тестирования.
5. Тестирование морфологических и молекулярно-генетических факторов прогноза при увеальной меланоме может быть проведено как на гистологическом, так и на цитологическом материале. В случае использования цитологического материала невозможно различение трех типов опухоли (эпителиоидноклеточный vs смешанноклеточный vs веретеноклеточный) и в морфологическом заключении должно быть указано наличие или отсутствие в препарате значимого количества эпителиоидных клеток. При молекулярно-генетическом тестировании цитологического материала следует использовать только методики, прицельно валидированные для данного типа биоматериала, и уделять особое внимание входному контролю количества и качества предоставленного материала.

Примечания.

* 8q↑ – увеличение количества копий длинного плеча хромосомы 8 (8q), 8p↓ – уменьшение количества копий короткого плеча хромосомы 8 (8p).

** Экспрессионные типы 1 и 2 – многокомпонентные маркеры: принадлежность образца УМ к одному из них определяется по специальному алгоритму с использованием данных об уровне экспрессии мРНК ряда генов в опухолевых клетках.