Критерии диагностики атипичного гемолитико-уремического синдрома:
До настоящего времени специфические диагностические маркеры аГУС отсутствуют. Диагноз «аГУС» — это диагноз исключения. Он устанавливается на основании совокупности данных: анамнеза, наличия/отсутствия триггерного события, характерной триады ТМА и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие формы ТМА. Течение аГУС часто ассоциируется сочетанием ОПП с экстраренальными проявлениями. Клиническая настороженность в отношении аГУС необходима при наличии симптомокомплекса гастроэнтероколита у детей в возрасте <6 мес., указаний на ранее необъяснимую анемию, стертое начало или относительно постепенное начало со снижением почечной функции в течение нескольких дней, волнообразное течения с повторными падениями уровня гемоглобина и тромбоцитов, подозрения на ранее перенесенный ГУС, семейных случаев ГУС в различное время.
В случае развития ТМА диагноз аГУС можно верифицировать, только исключив другие формы первичных и вторичных ТМА: STEC-ГУС, ТТП, пневмококк-ассоциированный ГУС и ГУС, обусловленный дефектным метаболизмом кобаламина, в т.ч., на фоне метилмалоновой ацидемии.
Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия Stx в крови и стуле, диагностики вирусной этиологии диареи.
Для исключения ТТП всем пациентам с ТМА необходимо определение активности металлопротеазы ADAMTS13. Исследование активности ADAMTS13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Активность ADAMTS13 в норме составляет 80–110%. Снижение ее до <10% свидетельствует в пользу ТТП, что требует в последующем в крови анти-ADAMTS13-антител для верификации генетической или аутоиммунной формы заболевания для выбора тактики лечения. У пациентов с аГУС активность ADAMTS13 может быть снижена, однако ее показатель всегда превышает 10%. Снижение активности ADAMTS13, помимо аГУС, может наблюдаться при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150–200 мкмоль/л (1,7–2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30000/1 мкл практически исключают диагноз ТТП. Поскольку выраженность тромбоцитопении прямо коррелирует с показателем активности ADAMTS13, в последнее время появились сведения о том, что при стабильной умеренной тромбоцитопении не ниже 70000/1 мкл активность металлопротеазы можно не определять [28, 38].
У детей с клинико-лабораторными признаками ТМА также следует проводить дифференциальную диагностику между аГУС, ГУС, ассоциированным с Streptococcus pneumoniae и ГУС, ассоциированным с дефектным метаболизмом кобаламина у детей, в т.ч., с метилмалоновой ацидурией.
ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae (pnГУС), наиболее часто встречается у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС в педиатрической практике. На фоне инвазивной пневмококковой инфекции ГУС развивается в 0,4–0,6% случаев. Несмотря на то, что вакцинация от пневмококковой инфекции изменила «микробный пейзаж», но pnГУС не стал еще более редким. В 72% случаев pnГУС развивается на фоне пневмонии и/или эмпиемы плевры, в 23% — менингита и в 5% — пневмококкового сепсиса [53]. Ранее считалось, что основную роль в патогенезе pnГУС играет антиген Томсена–Фриденрейха (ТF-антиген), локализованный на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиалиальных клеток и клеток клубочков и покрытый сиаловыми кислотами. Предполагалось, что нейраминидаза А пневмококка разрушает N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая ТF-антиген, который атакуют циркулирующие IgM, обуславливая гемолиз, повреждение эндотелиальных клеток и агрегацию тромбоцитов [8]. Однако, в настоящее время доказано, что pnГУС может быть связан с потреблением комплемента на ранней стадии заболевания через альтернативный путь его активации. При десиалировании фактор CFH не может связываться с С3-конвертазой на поверхности клетки, что приводит к активному образованию МАК [54]. Пневмококки эффективно связывают PLG человека через поверхностные белки бактерий Tuf и PspC. При активации плазмина на бактериальной поверхности активная протеаза повреждает эндотелиальные клетки, вызывает ретракцию эндотелия и обнажение матрикса, нарушая местный гомеостаз и способствуя развитию тромбогенного состояния.
Таким образом, связь между десиалированием мембраны и нерегулируемой активацией комплемента возможна без взаимодействия TF-антигена и анти-TF антител [53, 54]. Отсутствие агглютинации эритроцитов при 37°C также свидетельствует против роли анти-TF антител. Кроме того, установлено, что связывание антител к TF значимо выше при температуре ниже 4°C и незначительно при 37°C, что еще раз подтверждает несостоятельность ранее представленной патогенетической модели заболевания в естественных условиях [54]. Развивается pnГУС 3–13 день течения инвазивной пневмококковой инфекции. Диагностическими особенностями pnГУС являются: развитие ОПП, тромбоцитопении и МАГА с положительной прямой пробой Кумбса (60–90%) при отсутствии лабораторных доказательств ДВС-синдрома [1, 8, 28, 38, 55]. Для пациентов с pnГУС характерным является: длительная олигурия, развитие ОПП у всех пациентов с потребностью в ЗПТ в 40–80% случаев, а также наличие экстраренальных проявлений (молниеносная пурпура, панкреатит, холецистит, тромбозы, кардиопатия, глухота) [1, 35].
ГУС, ассоциированный с дефектным метаболизмом кобаламина (сblC-ГУС) — моногенное аутосомно-рецессивное заболевание. Известно 37 случаев ГУС, обусловленного дефектным метаболизмом кобаламина (сblC-ГУС) с манифестацией в возрасте до 1 года в 17 наблюдениях. Данная форма — редкий случай ТМА в детском возрасте, причиной которой является генетическое орфанное заболевание — метилмалоновая ацидемия. Дебют заболевания в 5% случаев у детей ≤1 года, в 25% — старше 1 года. Выделяют 2 формы заболевания: с ранним (<1 год) и поздним началом (1 год) [38, 57]. Особенностями течения сblC-ГУС у детей с ранним началом являются: трудности вскармливания (рвота, срыгивания, отказ от еды), развитие гипотрофии, поражение ЦНС (мышечная гипотония, летаргия, задержка развития, судороги, микроцефалия/гидроцефалия), нарушение зрения (пигментная ретинопатия/нистагм), тяжелая артериальная гипертензия. Летальный исход практически запрограммирован у 100% детей без лечения. При поздней манифестации сblC-ГУС характерно развитие легочной гипертензии (40%), поражение ЦНС (когнитивные нарушения, атаксия, судороги, миелопатия) и тяжелая гипертензия [1, 58].