Положение 11:
Терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) является наиболее эффективным методом профилактики развития НПВП-индуцированной гастропатии. В качестве альтернативы можно использовать блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или продуценты простагландина Е2.
Обоснование:
ИПП могут быть идеальным решением для пациентов, подверженных повышенному риску поражения ЖКТ. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Восточной Азии, больные, имевшие в анамнезе язвенную болезнь и принимающие на момент исследования НДА для защиты сердечно-сосудистой системы, с целью предотвращения рецидива пептических язв получали ежедневно эзомепразол в дозе 20 мг. Была доказана эффективность и хорошая переносимость – доля пациентов без язв через 12 недель лечения на фоне приема эзомепразола по сравнению с плацебо составила 99,3% и 89,0% соответственно) [44].
Согласно результатам ретроспективного анализа исследования OBERON, применение эзомепразола снижает частоту развития не только язв, но и эрозий у пациентов с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ, принимавших НДА. К 26 неделям показатель снижения среднего количества эрозий при приеме эзомепразола в дозировке 40 и 20 мг по сравнению с плацебо составил –2,49 (ДИ 95%: –3,02,–1,96, p< 0,0001) и –2,46 (ДИ 95%: –2,99,–1,93, p=0,0001) [45].
Результаты двух РКИ и мета-анализа продемонстрировали существенное улучшение симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ, индуцированных приемом НПВП, при применении различных ИПП: наблюдалось снижение количества язвенных дефектов, в том числе язв, требующих для заживления применения эндоскопических вмешательств [46, 47].
Согласно результатам двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ частота возникновения НПВП-ассоциированной язвы 12-ти п.к. составляла 20% в группе плацебо, 13% в группе с низкой дозой фамотидина (20 мг дважды в сутки) и 8% в группе с высокой дозой фамотидина(40 мг дважды в сутки) при наблюдении в течение 24 недель [48].
При изучении безопасности и эффективности терапии ИПП на фоне двойной антиагрегантной терапии малыми или большими дозами аспирина в течение 180 дней кривая Каплана–Майера показала существенное снижение частоты различных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (первичной конечной точки исследования) как в случае применения ИПП совместно с НДА (1,2% и 3,1%, p=0,003), так и в случае применения ИПП совместно с высокими дозами аспирина (0,9% и 2,6%; p=0,05) [49].
Пациентам, принимающим ДААТ с целью снижения риска ЖКК, эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют назначение ИПП [80]. Их эффективность отмечена при использовании клопидогрела в качестве ингибитора P2Y12. Данные фармакодинамических и наблюдательных исследований о возможном лекарственном взаимодействии клопидогрела и ИПП не получили подтверждения в рандомизированном исследовании [81]. Рандомизированные исследования по оценке эффективности ИПП у пациентов с ДААТ, включающей аспирин и тикагрелор или прасугрел, отсутствуют.
Систематические обзоры подтвердили преимущества терапии ИПП по сравнению с плацебо или H2-гистаминовыми блокаторами в отношении снижения уровня смертности пациентов с эндоскопически подтвержденным высоким риском кровотечения из пептической язвы. Кроме того, было обнаружено, что терапия ИПП снижает количество повторных кровотечений и потребность в хирургическом вмешательстве [50].
Результаты исследования, направленного на оценку роли ИПП в предотвращении повреждений верхних отделов ЖКТ, связанных с НДА (n=8780), продемонстрировали их эффективность в предотвращении развития язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Было показано, что ИПП снижают риск НДА-ассоциированной язвы верхних отделов ЖКТ (ОШ = 0,16; ДИ 95%: 0,12–0,23) и кровотечений в верхних отделах ЖКТ (ОШ = 0,27; ДИ 95%: 0,16–0,43) по сравнению с группой контроля [51].
Имеются данные об эффективности в защите верхних отделов слизистой ЖКТ одного из наиболее изученных ИПП – омепразола у больных, принимающих НПВП.
В перекрестном двойном слепом РКИ 20 здоровых добровольцев получали 650 мг аспирина (4 раза в сутки) в сочетании с плацебо либо 40 мг омепразола в сутки в течение 14 дней. Результаты эндоскопии регистрировались до и после каждого периода лечения. Омепразол в дозе 40 мг существенно снижал количество повреждений слизистой оболочки желудка, связанных с приемом аспирина (p < 0,01) и предотвращал развитие обширной эрозии или язвы у 85% пациентов. Напротив, у 70% пациентов, принимавших аспирин и плацебо, возникли серьезные повреждения (сумма баллов 3 или 4 по шкале от 0 до 4). Повреждений слизистой 12-ти п.к. при приеме омепразола не выявлено, в то время как у 50%, принимавших плацебо в сочетании с аспирином, возникла эрозия, а у 15% – язва 12-ти п.к. (p < 0,001).
Таким образом, двойная доза омепразола (40 мг) может быть рекомендована пациентам, вынужденным принимать НПВП в течение длительного времени [52].
Согласно результатам исследования OMNIUM, целью которого было сравнение эффективности омепразола и мизопростола при лечении и профилактике язвенной болезни, связанной с приемом НПВП, омепразол предотвратил развитие язвы у пациентов, у которых она отсутствовала до исследования, и обеспечил более значимое облегчение симптомов, нежели плацебо.
Однако темпы заживления язв при применении разных доз омепразола (20 мг и 40 мг) были одинаковы, хотя при применении дозы в 40 мг наблюдались чуть более выраженные положительные результаты при оценке динамики некоторых симптомов [53].
Применение мизопростола снижало относительный риск (ОР) развития язвы желудка и 12-ти п.к. на 74% (ОР 0,26; ДИ 95% от 0,17 до 0,39) и 58% (ОР 0,42; ДИ 95% от 0,22 до 0,81) соответственно. Данные значения ОР соответствуют снижению абсолютного риска развития язвы желудка на 12%, а язвы 12-ти п.к.– на 3% [36]. Согласно результатам РКИ, сравнивающего эффективность стандартной дозы мизопростола (200 мкг 4 раза в сутки) и ИПП лансопразола в дозе 15 или 30 мг 1 раз в сутки, развитие язвы желудка было предотвращено у 93% пациентов, принимавших мизопростол, в сравнении с 80 и 82% в двух других группах пациентов, принимавших лансопразол в соответствующих дозах в течение 12 недель [54].