1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В основе развития ТТП лежит снижение активности ADAMTS13. ADAMTS13 – металлопротеаза, принадлежащая к семейству пептидазных белков «ADAM» (A Disintegrin And Metalloproteinase). Ген ADAMTS13 локализуется в 9 хромосоме. Синтез ADAMTS13 в основном происходит в звездчатых клетках печени, а также в надпочечниках и почках. Биологическая роль ADAMTS 13 заключается в отщеплении фрагментов от мультимерного комплекса фактора фон Виллебранда, для регулирования чрезмерной его активности. Фактор Виллебранда в виде сверхкрупных молекул содержится в тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиальных клеток, в тромбоцитах. Фактор Виллебранда выделяется клетками в области сосудистого повреждения и оказывает протромботический эффект, усиливая адгезию и агрегацию тромбоцитов на поверхности эндотелиальных клеток. Наибольший протромботический эффект оказывают сверхкрупные мультимеры молекулы фактора фон Виллебранда, связывающиеся с GP1b рецепторами тромбоцитов, но в норме их в циркуляции не обнаруживают, поскольку сразу после секреции фактор Виллебранда связывается с ADAMTS13, который присоединяется к его А2 домену и расщепляет мультимеры фактора фон Виллебранда на малые молекулы. Отсутствие или сниженная активность ADAMTS13 приводит к развитию ТТП. Образующиеся при ТТП тромбы состоят из тромбоцитов и фактора фон Виллебранда, в них содержится очень небольшое количество фибрина, поскольку в процессе тромбообразования при ТТП не происходит активации свертывания и отложения фибрина [3]. Тромбы при ТТП могут возникают во всех тканях, но реже образуются в легких и печени, поскольку циркуляция крови в этих органах происходит в условиях низкого давления, недостаточного для усиления связывания фактора фон Виллебранда с тромбоцитами. Повреждения наблюдаются часто в таких органах, как сердце, поджелудочная железа, почки, мозг, однако в этих органах, как правило, выявляются относительно небольшие зоны некрозов [4], что свидетельствует, что повреждения при ТТП персистируют недолго и этого времени не достаточно для формирования некрозов. Транзиторной окклюзией объясняется и перемежающаяся неврологическая симптоматика, часто возникающая у больных ТТП. Тромбы при ТТП вызывают частичную окклюзию сосудов, позволяя эритроцитам проскальзывать мимо них [5]. Эритроциты, перемещаясь по ригидным частично окклюзированным сосудам, подвергаются разрушению, что является причиной механического гемолиза и появления шистоцитов при ТТП.
Клиническая симптоматика возникает при ТТП, если плазменная активность ADAMTS13 составляет менее 10%. В то же время в ряде случаев больные, у которых активность ADAMTS13 менее 10%, в течение длительного времени могут не иметь клинических проявлений заболевания, а с другой стороны, у некоторых больных, у которых в результате лечения достигнут полный гематологический ответ, активность ADAMTS13 остается также ниже 10%. Подобный феномен регистрируется прежде всего при врожденной форме ТТП, в этих случаях необходим триггер, который запускает клинические проявления заболевания. Наиболее частыми триггерами являются:
- Ревматологические заболевания
- Алкоголь
- Беременность
- Воспаление
Системная красная волчанка (СКВ) может явиться причиной возникновения приобретенной формы ТТП. У некоторых больных СКВ течение заболевания со временем осложняется ТТП и, наоборот, у больных с ТТП могут возникнуть нарушения, характерные для СКВ или других аутоиммунных заболеваний. Частота аутоиммунных нарушений, выявляемых у больных ТТП, среди которых СКВ, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно, антифосфолипидный синдром, псориаз и др., составляет 21,5% [6].
Алкоголь явился триггером развития клинической симптоматики в 10% случаев у больных врожденной ТТП [7].
Беременность – следующий триггер ТТП. При беременности, даже в физиологических условиях, происходит повышенное высвобождение антигена фактора фон Виллебранда, как правило, во втором и третьем триместрах, что при низкой плазменной активности ADAMTS13 способствует появлению клинической симптоматики [8]. Появление впервые клинической симптоматики ТТП во время беременности не исключает врожденной формы заболевания, поскольку до 24% случаев ТТП, ассоциированной с беременностью, возникают при врожденной форме ТТП [9]. При анализе всех случаев ТТП, ассоциированной с беременностью, 45% случаев приходятся на врожденную форму ТТП и 55% - на приобретенную форму ТТП [10].
Воспаление, включая инфекцию, травму при хирургическом вмешательстве, является следующим триггером ТТП. Воспаление способствует тромбозам в микрососудах за счет эндотелиального повреждения и секреции фактора фон Виллебранда [3]. Инфекция, преимущественно грамотрицательной этиологии, выявлена у 41 % больных ТТП [11]. Описаны случаи развития у больных ТТП с продукцией антител к ADAMTS13, вызванные Acinetobacter baumannii [12], вирусной инфекцией (вирусом гепатита С, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса) [13], грамположительной флорой [13] [11]. Более того, инфекционные осложнения могут присоединиться у больных ТТП вследствие иммуносупрессии, вызванной терапией глюкокортикостероидными гормонами, ритуксимабом. Инфекция приводит к активации толл-подобных рецепторов (toll-like receptor 9 – TLR-9), распознающих ДНК бактерий и вирусов и активирующих иммунный ответ, в том числе продукцию воспалительных цитокинов. Установлено, что генотипы ТLR-9 +2848 G и TLR-9 +1174 A (функциональный полиморфизм TLR-9) чаще выявляются у больных ТТП, чем у здоровых лиц [11]. Воспаление также приводит к окислительному стрессу, который усиливает адгезию тромбоцитов, модифицируя фактор Виллебранда и ADAMTS13 [3].
Причиной врожденной формы ТТП является мутация гена ADAMTS13. Врожденная форма ТТП или синдром Апшоу-Шульмана (OMIM 274150) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором «дефектный» ген ADAMTS13 унаследован от обоих родителей, но не содержится в половых хромосомах [14]. Врожденная форма ТТП обычно манифестирует в неонатальном периоде тромбоцитопенией и анемией, желтухой. После обменных переливаний крови, трансфузий плазмы ремиссия может быть достигнута на длительный срок, а рецидивы заболевания провоцируются вакцинацией, инфекцией, хирургическими вмешательствами и т.д. Встречается хроническая рецидивирующая форма заболевания, при которой рецидивы возникают каждые 3-4 недели. По данным японских авторов [15] из 43 пациентов с врожденной формой ТТП в 58% случаев заболевание манифестировало в детском возрасте, в 35% - в возрасте от 15 до 45 лет и в 7% - возрасте от 51 до 63 лет. У 9 (36%) из 25 пациентов с синдромом Апшоу-Шульмана женского пола диагноз был установлен впервые только во время беременности [15]. По данным французского референсного центра ТМА [10], за период с 1999 по 2013 гг., из 772 пациентов с ТТП, манифестировавшей во взрослом возрасте, врожденная форма заболевания была диагностирована у 21 (2,7%) пациента. На фенотип синдрома Апшоу-Шульмана влияет резидуальная плазменная активность ADAMTS13: выявление активности в плазме ADAMTS13 менее 2,74% позволяет выделить пациентов, у которых высок риск возникновения клинических симптомов ТТП в возрасте до 18 лет, а при активности менее 1,61% - пациентов с частыми, более 1 раза в год, рецидивами [16]. При синдроме Апшоу-Шульмана чаще всего выявляют миссенс-мутации, реже нонсенс-мутации, вставки или делеции нуклеотидов, мутации сплайсинга. Некоторые мутации могут приводить к нарушению секреции ADAMTS13, в этом случае будут наблюдаться как низкая плазменная активность ADAMTS13, так и низкая концентрация антигена ADAMTS13 в крови. При других мутациях секреция ADAMTS13 не нарушена, но секретируемый фермент обладает низкой протеиназной активностью, в этих случаях низкая плазменная активность ADAMTS13 будет сочетаться с нормальной или незначительно сниженной концентрацией антигена ADAMTS13. Синдром Апшоу-Шульмана следует заподозрить у пациента с клиническими проявлениями ТМА, у которого не определяется или очень низкая активность ADAMTS13, не выявляются ингибирующие ADAMTS13 антитела, диагноз установлен в детском возрасте либо заболевание дебютировало у женщины во время первой беременности [17].