3.3. #Ритуксимаб**
Рекомендуется пациентам с приобретенной ТТП тяжелого течения, протекающей с поражением нервной системы, сердечно-сосудистой системы, ассоциирующейся с высокой летальностью, назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 недель в качестве первой линии наряду с ТПО и ГКС [55,75].
Комментарии: Ритуксимаб – это моноклональное антитело против CD20 антигена, расположенного на поверхности В-лимфоцитов. Основанием для применения ритуксимаба при приобретенной ТТП является его способность подавлять функцию В-лимфоцитов, уменьшая тем самым продукцию ингибитора ADAMTS13 [75]. Ритуксимаб имеет длинный период полужизни, который делится на фазу распределения (альфа) (1,5-3 дня) и элиминации (бета) – 20 дней [76,77]. После введения первой дозы ритуксимаба количество В-лимфоцитов уменьшается в периферической крови уже через неделю, а активность ADAMTS13 повышается в плазме через 2 недели [78]. Медиана времени для того, чтобы после окончания терапии ритуксимаб стал неопределяемым в крови составляет 5 мес., медиана для восстановления функции В-лимфоцитов – 7 мес. [79].
Ритуксимаб не является препаратом для лечения острой фазы заболевания, это не препарат для достижения ремиссии, его эффект наступает отсрочено, он предназначен для сохранения ремиссии и предотвращения рецидивов заболевания [3, 34, 75, 78,80]. Среднее время до повышения количества тромбоцитов после назначения ритуксимаба составляет 12 дней [81]. Предлагается проводить ТПО не раньше, чем через 4 ч после окончания инфузии ритуксимаба [34].
Первое применение ритуксимаба для лечения ТТП вне утвержденных показаний (off-label) описано в 2002 г. [82]. До настоящего времени нет крупных контролируемых рандомизированных исследований, в которых была бы доказана эффективность ритуксимаба у пациентов с ТТП [24]. Большинство исследований – это либо клинические наблюдения, либо сравнение с историческим контролем. Анализ 12 статей, в которых описывается лечение ритуксимабом пациентов с ТТП, показал, что в 93 % случаев при его добавлении к стандартному лечению ТПО и ГКС достигалось улучшение и на 50 % уменьшалась частоту случаев, при которых не достигалась ремиссия заболевания [75].
В исследовании из Великобритании добавление ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 недель к терапии ТПО и ГКС у 40 пациентов с ТТП по сравнению с историческим контролем, в котором 40 пациентов с ТТП получали только ТПО и ГКС, привело к меньшему на 7 дней пребыванию в отделении интенсивной терапии (р =0,04), меньшей потребности в проведении ТПО (14 против 21 процедуры, р =0,0095) и более редкому возникновению рецидивов (10 %, медиана 27 мес. против 57 %, медиана 18 мес., р = 0,0011). В аналогичной работе из Франции [83] сравнили результаты лечения ритуксимабом, ТПО и ГКС 21 пациента с ТТП с результатами лечения 53 пациентов с ТТП, которые получали только ТПО и ГКС (исторический контроль). Назначение ритуксимаба сопровождалось в 100% достижением ремиссии ТТП по сравнению с контрольной группой, в которой ремиссия была достигнута в 78 % случаев (р <0,02). При назначении ритуксимаба быстрее восстанавливалось количество тромбоцитов, выше была активность ADAMTS13, уменьшался титр антител к ADAMTS13. Ремиссия ТТП при лечении ритуксимабом ассоциируется с повышением активности ADAMTS13 [84]. Предлагается рассматривать терапию ритуксимабом как лечение первой линии при приобретенной ТТП [78].
Учитывая, что терапия ритуксимабом может проводиться параллельно с ТПО, препарат выводится с удаляемой плазмой, поэтому рекомендуется введение ритуксимамба сразу после окончания процедуры ТПО в разовой дозе 375 мг/м2 и укорочение интервала между введениями до 3-4 дней [79].
Рекомендуется пациентам с рефрактерной или рецидивирующей формой ТТП назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 недель [75].
Пациентам с приобретенной ТТП, у которых после достижения клинической ремиссии сохраняется низкая (<10%) активность ADAMTS13, рекомендуется превентивное назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4 недель, даже в случаях отсутствия циркулирующих В-лимфоцитов, экспрессирующих CD20 [85].
Комментарии: При достижении ремиссии активность ADAMTS13 в плазме >70% достигается у 44,2 % пациентов, активность 40-70 % -у 25 % 10-39 % - у 23,1 % и активность меньше 10 % - у 7,7% пациентов [86]. У пациентов с ТТП, у которых после достижения ремиссии сохраняется выраженный дефицит ADAMTS13, частота рецидивов при достигает 74% [85]. Низкая активность ADAMTS13 в ремиссии чревата не только рецидивами ТТП, но и осложнениями. Среди больных ТТП в ремиссии при ADAMTS13 ≤70% ишемический инсульт был зарегистрирован в 27,6 % случаев, в то время как при активности ADAMTS13 >70% не наблюдался ни разу [86]. У больных ТТП в ремиссии инсульт в 5 раз чаще, чем в общей популяции, равной по полу и возрасту [86]. Превентивное назначение #ритуксимаба** при низкой активности ADAMTS13 в ремиссии уменьшает частоту рецидивов ТТП в 85% случаев, после превентивного назначения #ритуксимаба** активность ADAMTS13 восстановилась у 37% пациентов с ТТП в ремиссии [85].
Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется прекращение лечения #ритуксимабом** за 12 месяцев до наступления планируемой беременности [87].