3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

3.3. #Ритуксимаб**

Рекомендуется пациентам с приобретенной ТТП тяжелого течения, протекающей с поражением нервной системы, сердечно-сосудистой системы, ассоциирующейся с высокой летальностью, назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² раз в неделю в течение 4 недель в качестве первой линии наряду с ТПО и ГКС [55,75].

Комментарии: Ритуксимаб – это моноклональное антитело против CD20 антигена, расположенного на поверхности В-лимфоцитов. Основанием для применения ритуксимаба при приобретенной ТТП является его способность подавлять функцию В-лимфоцитов, уменьшая тем самым продукцию ингибитора ADAMTS13 [75]. Ритуксимаб имеет длинный период полужизни, который делится на фазу распределения (альфа) (1,5-3 дня) и элиминации (бета) – 20 дней [76,77]. После введения первой дозы ритуксимаба количество В-лимфоцитов уменьшается в периферической крови уже через неделю, а активность ADAMTS13 повышается в плазме через 2 недели [78]. Медиана времени для того, чтобы после окончания терапии ритуксимаб стал неопределяемым в крови составляет 5 мес., медиана для восстановления функции В-лимфоцитов – 7 мес. [79].

Ритуксимаб не является препаратом для лечения острой фазы заболевания, это не препарат для достижения ремиссии, его эффект наступает отсрочено, он предназначен для сохранения ремиссии и предотвращения рецидивов заболевания [3, 34, 75, 78,80]. Среднее время до повышения количества тромбоцитов после назначения ритуксимаба составляет 12 дней [81]. Предлагается проводить ТПО не раньше, чем через 4 ч после окончания инфузии ритуксимаба [34].

Первое применение ритуксимаба для лечения ТТП вне утвержденных показаний (off-label) описано в 2002 г. [82]. До настоящего времени нет крупных контролируемых рандомизированных исследований, в которых была бы доказана эффективность ритуксимаба у пациентов с ТТП [24]. Большинство исследований – это либо клинические наблюдения, либо сравнение с историческим контролем. Анализ 12 статей, в которых описывается лечение ритуксимабом пациентов с ТТП, показал, что в 93 % случаев при его добавлении к стандартному лечению ТПО и ГКС достигалось улучшение и на 50 % уменьшалась частоту случаев, при которых не достигалась ремиссия заболевания [75].

В исследовании из Великобритании добавление ритуксимаба в дозе 375 мг/м² раз в неделю в течение 4 недель к терапии ТПО и ГКС у 40 пациентов с ТТП по сравнению с историческим контролем, в котором 40 пациентов с ТТП получали только ТПО и ГКС, привело к меньшему на 7 дней пребыванию в отделении интенсивной терапии (р =0,04), меньшей потребности в проведении ТПО (14 против 21 процедуры, р =0,0095) и более редкому возникновению рецидивов (10 %, медиана 27 мес. против 57 %, медиана 18 мес., р = 0,0011). В аналогичной работе из Франции [83] сравнили результаты лечения ритуксимабом, ТПО и ГКС 21 пациента с ТТП с результатами лечения 53 пациентов с ТТП, которые получали только ТПО и ГКС (исторический контроль). Назначение ритуксимаба сопровождалось в 100% достижением ремиссии ТТП по сравнению с контрольной группой, в которой ремиссия была достигнута в 78 % случаев (р <0,02). При назначении ритуксимаба быстрее восстанавливалось количество тромбоцитов, выше была активность ADAMTS13, уменьшался титр антител к ADAMTS13. Ремиссия ТТП при лечении ритуксимабом ассоциируется с повышением активности ADAMTS13 [84]. Предлагается рассматривать терапию ритуксимабом как лечение первой линии при приобретенной ТТП [78].

Учитывая, что терапия ритуксимабом может проводиться параллельно с ТПО, препарат выводится с удаляемой плазмой, поэтому рекомендуется введение ритуксимамба сразу после окончания процедуры ТПО в разовой дозе 375 мг/м² и укорочение интервала между введениями до 3-4 дней [79].

Рекомендуется пациентам с рефрактерной или рецидивирующей формой ТТП назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² раз в неделю в течение 4 недель [75].

Пациентам с приобретенной ТТП, у которых после достижения клинической ремиссии сохраняется низкая (<10%) активность ADAMTS13, рекомендуется превентивное назначение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² раз в неделю в течение 4 недель, даже в случаях отсутствия циркулирующих В-лимфоцитов, экспрессирующих CD20 [85].

Комментарии: При достижении ремиссии активность ADAMTS13 в плазме >70% достигается у 44,2 % пациентов, активность 40-70 % -у 25 % 10-39 % - у 23,1 % и активность меньше 10 % - у 7,7% пациентов [86]. У пациентов с ТТП, у которых после достижения ремиссии сохраняется выраженный дефицит ADAMTS13, частота рецидивов при достигает 74% [85]. Низкая активность ADAMTS13 в ремиссии чревата не только рецидивами ТТП, но и осложнениями. Среди больных ТТП в ремиссии при ADAMTS13 ≤70% ишемический инсульт был зарегистрирован в 27,6 % случаев, в то время как при активности ADAMTS13 >70% не наблюдался ни разу [86]. У больных ТТП в ремиссии инсульт в 5 раз чаще, чем в общей популяции, равной по полу и возрасту [86]. Превентивное назначение #ритуксимаба** при низкой активности ADAMTS13 в ремиссии уменьшает частоту рецидивов ТТП в 85% случаев, после превентивного назначения #ритуксимаба** активность ADAMTS13 восстановилась у 37% пациентов с ТТП в ремиссии [85].

Пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется прекращение лечения #ритуксимабом** за 12 месяцев до наступления планируемой беременности [87].

3.4. Другие методы лечения

Пациентам с острым или хроническим ТТП, не ответившим на ТПО, ГКС и #ритуксимаб**, рекомендуется терапия одним из следующих препаратов:

#циклоспорин** А в дозе 2-3 мг/кг дважды в день [88];
#бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м² в 1, 4, 8 11 дни в/в или подкожно [70,89] [90].

Комментарии: #циклоспорин** – препарат, ингибирующий активацию Т-клеток, экспрессию рецепторов интерлейкина-2 и продукцию интерлейкина-2. Считают, что #циклоспорин** способен подавлять продукцию антител к ADAMTS13 [88]. Однако опыт применения #циклоспорина** основывается либо на отдельных клинических описаниях, либо серии наблюдений. Сообщается об успешном применении #циклоспорина** у пациента с ТТП, перенесшем 18 обострений заболевания, не ответившем на терапию преднизолоном, ТПО, спленэктомию, и у которого ремиссии при очередном обострении достигались только после назначения циклоспорина [91]. В серии наблюдений из 18 пациентов с ТТП после дополнительного назначения #циклоспорина** в дозе 2-3 мг/кг дважды в день к терапии ТПО и ГКС ремиссия была достигнута у 89% пациентов, причем клиническое улучшение коррелировало с увеличением активности в плазме ADAMTS13 и уменьшением концентрации ингибитора ADAMTS13, у 14% развился рецидив во время проведения терапии #циклоспорином**, у 33 % после ее прекращения [88]. В то же время #циклоспорин** сам по себе может вызвать ТМА, не связанную с ТТП [70], он кумулирует при почечной недостаточности.

#Бортезомиб** ингибирует химиотрипсиновую активность протеасомы 26S, которая катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточную концентрации. Ингибируя протеасому 26S, #бортезомиб** вызывает торможение протеолиза, апоптоз. Эффективность #бортезомиба** при ТТП обусловлена его действием на В-лимфоциты и плазматические клетки через апоптоз и ингибицию антиген-презентирующих дендритных клеток [92]. Когда оказывается неэффективной терапия #ритуксимабом**, ингибирующим только функцию В-лимфоцитов, экспрессирующих CD20, #бортезомиб** может подавить продолжающуюся продукцию антител к ADAMTS13 плазматическими клетками, что может объяснить в ряде случаев его эффективность #бортезомиба** при недостаточной эффективности #ритуксимаба**[89]. В серии наблюдений за 6 пациентами с рефрактерной формой ТТП, не ответивших на терапию ТПО, ГКС и #ритуксимабом**, от острого коронарного синдром умер 1 пациент, у 5 остальных была достигнута клиническая ремиссия, количество тромбоцитов крови нормализовалось, соответственно на 3, 6, 12, 21 и 29 дни, у всех нормализовалась активность ADAMTS13 [89].

Рекомендуется выполнение лапароскопической спленэктомии пациентам с рефрактерным течением ТТП, не отвечающим на лечение ТПО и лекарственную терапию, а также пациентам с частыми рецидивами ТТП [93,94].

Комментарии: в одном из первых анализов эффективности спленэктомии при ТТП, приведенном в 1978 г., один из 4 пациентов умер спустя 7 дней после операции, 3 пациентов выжили, и при сроке наблюдения от 1 до 5 лет у них не было рецидивов [95]. По данным G.A.M. Veltman и соавт. [96], проанализировавшим свой собственный опыт и результаты 8 других исследований, опубликованных в литературе с 1980 по 1995 гг., суммарно включавший 92 пациентов с ТТП, которым после лечения ТПО и #циклоспорином** выполнялась спленэктомия в острой фазе или при рецидивах заболевания, выживаемость колебалась от 35% до 100%, при этом увеличивался срок безрецидивной выживаемости. Однако, учитывая, что в те годы не было возможности определять активность ADAMTS13, вызывает сомнения точность установления диагноза ТТП. В ретроспективном анализе серии из 33 пациентов, которым была выполнена спленэктомия, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 70% [93]. Анализ 18 опубликованных работ, включавших 87 пациентов, в которых спленэктомия выполнялась при рецидивах ТТП и 15 работ, включавших 74 пациента, в которых спленэктомия выполнялась при резистентном течении ТТП, показал, что общее количество осложнений (соответственно, 6% и 10%) и смертность (1,2% и 5%) были меньше при рецидивах, чем при рефрактерном течении ТТП. Частота рецидивов после спленэктомии была 17% при рецидивирующем течении и 8% при рефрактерном течении. Минимальным было количество осложнений при выполнении спленэктомии с помощью лапароскопической техники [94].