1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Варианты течения синдрома дефицита Glut1, различающиеся возрастом дебюта и неврологическими появлениями.

1. Классическая форма синдрома дефицита Glut1 (90% случаев)

Cудороги возникают в возрасте от 1 месяца до 2 лет, реже — старше 2 лет. Данная форма характеризуется задержкой психомоторного развития, пароксизмальными движениями глаз (саккадирующими движениями и опсоклонусом глазных яблок), дизартрией, формированием микроцефалии и двигательными нарушениями, включая атаксию, альтернирующую гемиплегию, гиперкинезы по типу дистонии и хореи [14, 15];

2. Неклассическая форма синдрома дефицита Glut1 (10% случаев)

Пациенты имеют более мягкие проявления, чем при классической форме. Эпилептические приступы встречаются реже, более выражены пароксизмальные дискинезии: перемежающаяся атаксия, хореоатетоз, дистония и альтернирующая гемиплегия.  В настоящее время известно несколько заболеваний, вызванных дефицитом Glut1 [15, 16, 17]:

1. Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (наследственная дистония 9 типа — DYT9);
2. Пароксизмальная дискинезия, вызванная физическими упражнениями, с эпилепсией или без неё (наследственная дистония 18 типа — DYT18; синдром дефицита Glut1 2 типа);
3. Фенотип атипичной абсансной эпилепсии детского возраста;
4. Фенотип эпилепсии с миоклонико-атоническими приступами.

Некоторые клинические проявления данных заболеваний могут совпадать с наблюдаемыми при классическом синдроме дефицита Glut1 [18].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Для классического варианта синдрома дефицита Glut1 характерна манифестация в первые месяцы жизни. Эпилептические приступы полиморфные: тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические и миоклонико-атонические, могут возникать с различной частотой — от ежемесячных до ежедневных, характеризуются выраженной резистентностью к терапии противоэпилептическими препаратами. Возможны эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз. В последующем присоединяются двигательные нарушения (атаксия, дистония, нарушения мышечного тонуса по спастическому типу), формируется микроцефалия. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) нередко выявляются генерализованные или фокальные эпилептиформные изменения. Важным патогномоничным признаком заболевания является снижение частоты эпилептических приступов и изменений при ЭЭГ после приема пищи [19].

Эпилепсия при синдроме дефицита Glut1 достигает своего пика в первые годы жизни, затем по мере роста ребенка судороги становятся менее частыми или даже исчезают у некоторых пациентов к подростковому и взрослому возрастам. Характер приступов со временем меняется: фокальные приступы чаще встречаются в младенчестве, атипичные абсансы и миоклонические приступы начинаются со второго года жизни, а генерализованные тонико-клонические приступы обычно появляются после 3-х лет [2]. Задержка развития, атаксия и микроцефалия возникают в младенчестве или раннем детстве. Дистония — единственный симптом, частота которого постоянно нарастает, проявляясь в позднем детстве или подростковом возрасте [14]. Пароксизмальные неврологические явления, как правило, начинаются в раннем детстве, по мере взросления пациентов становятся легче и реже, а в некоторых случаях они могут совсем исчезнуть [20, 21, 12, 22, 23]. У 18% пациентов с синдромом дефицита Glut1 описаны обсессивно-компульсивные расстройства [2].

При неэпилептическом течении заболевания доминируют двигательные расстройства: пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз/дистония/тремор), атаксия, альтернирующие гемиплегии различной степени выраженности. В зависимости от сроков манифестации частота различных симптомов может варьировать (приложение Г1).

В настоящее время синдром дефицита Glut1 рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования [24, 25]. Генотип-фенотипическая корреляция при синдроме дефицита Glut1 представлена в приложении Г2.

Эпилепсия при синдроме дефицита Glut1

Фармакорезистентная форма эпилепсии часто является первым симптомом синдрома дефицита Glut1 [2, 26]. При этом могут наблюдаться любые типы эпилептических приступов [27]. Наиболее часто наблюдаются генерализованные эпилептические приступы, реже фокальные [28, 29]. Ранняя манифестация абсансных приступов (до 4-х лет) и эпилепсия с миоклонико-атоническими приступами (синдром Дузе) нередко обусловлены патогенными мутациями гена SLC2A1. Эпилептические приступы при классическом синдроме дефицита Glut1 дебютируют в возрасте от одного до шести месяцев и часто являются первым клиническим симптомом. У некоторых детей эпилептическим приступам предшествуют эпизоды апноэ и пароксизмальные движения глазных яблок, похожие на опсоклонус [30]. В младенчестве фокальные приступы проявляются как пароксизмальными движениями головы и глазных яблок, а также по типу сложных атипичных абсансов и атонических приступов. ЭЭГ может быть представлена фокальными, мультифокальными и генерализованными разрядами.

По мере роста ребенка могут отмечаться несколько видов приступов: генерализованные и фокальные тонические, клонические, тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические и неклассифицированные [31]. В ЭЭГ может регистрироваться региональная, мультирегиональная, генерализованная активность (в том числе и генерализованная ритмичная активность частотой 2–4 Гц, соответствующая атипичным и типичным абсансам).

Частота приступов варьирует среди пациентов: у некоторых они наблюдаются ежедневно, у других отмечаются единичные приступы с интервалом в дни, недели, месяцы или годы. Частота приступов не коррелирует с тяжестью заболевания. Приступы часто сочетаются с задержкой развития или атаксией.

Клинические фенотипы синдрома дефицита Glut1 часто имеют фенотипическое сходство с классическими синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии, такими как детская абсансная эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая эпилепсия и, реже, эпилепсия с изолированными судорожными приступами [32].

Тот факт, что мутации в гене SLC2A1 чаще встречаются у больных эпилепсией с началом в раннем детском возрасте, включая абсансную эпилепсию с ранним дебютом и миоклонико-атоническую эпилепсию, наводит на мысль о возможных механизмах возрастной зависимости [2, 24, 32, 33, 34, 35]. Это явление может быть объяснено созреванием головного мозга и транспорта глюкозы, что доказано с помощью позитронно-эмиссионной томографии [36], и возрастной экспрессией гена SLC2A1 [18]. Таким образом, можно констатировать, что молекулярно-генетический анализ гена SLC2A1 оправдан у всех детей с абсансными приступами, особенно в случае их начала до 4-летнего возраста. Это позволит начать эффективное лечение раньше и провести генетическое консультирование семьи [24].

Интеллектуальные нарушения

У пациентов с синдромом дефицита Glut1 наблюдаются когнитивные нарушения различной степени тяжести, начиная от трудностей в обучении и заканчивая тяжёлым интеллектуальным дефицитом. Фармакорезистентная эпилептическая энцефалопатия при синдроме дефицита Glut1 обычно приводит к нарушениям интеллекта, изолированный интеллектуальный дефицит наблюдается редко.