1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Изовалериановая ацидемия – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена митохондриального фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы (IVD), приводящее к его недостаточности в печени, почках, скелетных мышцах, фибробластах. Локализация гена IVD - 15q14-q15 [2, 3, 4]. Описано более 70 мутаций гена IVD, ведущих к развитию заболевания [3, 5, 6].
Недостаточность фермента ведет к нарушению синтеза 3-метилкротонил-КоА из изовалерил-КоА (продукты катаболизма лейцина), накоплению в тканях и биологических жидкостях органических кислот производных изовалерил-КоА (изовалериановой, 3-гидроксиизовалериановой, 4-гидроксиизовалериановой кислот, изовалерилкарнитина (С5), изовалерилглицин и др.), что оказывает токсическое действие, главным образом, на центральную нервную систему (ЦНС), печень, костный мозг, обусловливает развитие тяжелого метаболического кетоацидоза, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипер-/гипогликемии. Следствием высокой почечной экскреции изовалерилкарнитина служит вторичная недостаточность карнитина (схема метаболических процессов при изовалериановой ацидемии представлена в приложении А3.2) [4].
В последние годы в ряде стран, после включения ИвА в программу неонатального скрининга методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), появилась возможность диагностики бессимптомной формы ИвА. Описана наиболее часто встречаемая миссенс-мутация, 932C>T (p.A282V), характерная для бессимптомной формы. При данной мутации частично сохраняется активность фермента. Однако ее влияние на клинический исход и необходимость в терапии до сих пор дискутабельны [4, 5, 7].