3.2.3. Лечение пациентов с обострением, резистентностью к ингибиторам кальциневрина, стероид-зависимым и(или) часто-рецидивирующим первичным ФСГС
Мы рекомендуем у пациентов с первым обострением первичного ФСГС после лекарственно-индуцированной ремиссии и прекращения терапии, для повторного достижения ремиссии рассмотреть применение того варианта предшествующего лечения, который был эффективен ранее [2].
Мы рекомендуем направлять пациентов с первичным ФСГС с резистентностью к глюкокортикоидам и с резистентностью или непереносимостью ингибиторов кальциневрина в специализированные региональные или федеральные центры для дополнительной диагностики и определения альтернативного лечения [2].
Комментарии: Дополнительная диагностика, в частности, касается ревизии диагноза на основе клинико-морфологического анализа, проведения молекулярных исследований. Альтернативная терапия может включать применение #ритуксимаба**, циклофосфамида** и #такролимуса** (см. соответствующие тезисы ниже) по-отдельности или в комбинациях, на персонифицированной основе, с учетом баланса ожидаемой эффективности и риска развития побочных эффектов.
Мы рекомендуем у пациентов с первичным ФСГС, резистентным к глюкокортикоидам и ингибиторам кальциневрина применение #ритуксимаба** для индукции ремиссии и/или снижения частоты рецидивов [113].
Комментарии: По данным МА 16 наблюдательных исследований частота полных ремиссий при применении #ритуксимаба** у пациентов с первичным ФСГС составила 42,9% (95% ДИ 10,8–82,3%), а частичных ремиссий — 10,7% (95% ДИ 7,0–59,2%) при средней продолжительности наблюдения 18,7±9,0 мес. Частота рецидивов у пациентов, получавших #ритуксимаб**, составила 47,3% (95% ДИ 25,4–70,2%). Не было отмечено значимой разницы в частоте ремиссий и обострений при использовании различных доз: суммарно 1500 мг/м2 versus суммарно ≥1500 мг/м2. Режимы введения, определяемые индивидуально, могут быть следующие: 375 мг/м2 однократно; 375 мг/м2 1 раз в неделю, 2 введения; 375 мг/м2 1 раз в неделю, 4 введения [113]. Правила приготовления, хранения, введения #ритуксимаба** соответствуют инструкции по применению лекарственного препарата («Приложение А3», п. 2). Лечение #ритуксимабом** может быть реализовано в виде монотерапии или совмещено с приемом других препаратов с учетом известных рисков, ассоциированных с деплецией В-клеток.
Мы рекомендуем у пациентов с первичным ФСГС при отсутствии ответа на применение высоких доз глюкокортикоидов или ингибиторов кальциневрина или при невозможности продолжения этой терапии рассмотреть назначение циклофосфамида** для индукции ремиссии [107, 114].
Комментарии: Применение циклофосфамида**, не отличавшееся по эффективности от #такролимуса** по данным одного РКИ, может рассматриваться как альтернативное лечение у пациентов, не ответивших на стандартную терапию или в случаях высокого риска осложнений применения ингибиторов кальциневрина [114]. Циклофосфамид** может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с низко- или среднедозными глюкокортикоидами. Его назначение в комбинации с #такролимусом** или #ритуксимабом** нецелесообразно с учетом существенной деплеции В- и Т-клеток.
У пациентов со стероид-зависимым или стероид-резистентным первичным ФСГС мы рекомендуем рассмотреть лечение #такролимусом** для достижения ремиссии [2, 54, 107].
Комментарии: Такое лечение может быть альтернативой циклофосфамиду**, особенно в случаях высокого риска и нежелательности известных побочных эффектов последнего. В отдельных случаях, для повышения эффективности лечения #такролимус** может быть применен в той или иной комбинации с глюкокортикоидами и/или #ритуксимабом**.
В рандомизированном исследовании у пациентов со стероид-зависимым и стероид-резистентным ФСГС #такролимус** применяли в дозе 0,1 мг/кг/сут в сочетании с преднизолоном** в начальной дозе 0,5 мг/кг в сутки в 2 приема. Дозу #такролимуса** корректировали по концентрации препарата в сыворотке крови (концентрация в С0 от 5 до 10 нг/мл). После 8 недели лечения дозу преднизолона** снижали на 5 мг каждые 2 недели до 15 мг/сут. Для пациентов с полной или частичной ремиссией доза #такролимуса** через 6 месяцев снижалась по 1 мг в сутки каждые 4 недели. Общая продолжительность терапии составила 12 месяцев. Частота рецидивов была сопоставима в группе #такролимуса** и циклофосфамида** (26,7 vs 27,8%) [107]. В исследовании Segarra A и соавт. [54] #такролимус** назначали в дозе 0,15 мг/кг в два приема с 12-часовыми интервалами. В ходе последующего наблюдения дозу корректировали для достижения 12-часового уровня #такролимуса** в цельной крови от 5 до 10 нг/мл. Лечение продолжали в течение 6 месяцев. Одновременно с #такролимусом** назначали преднизолон** в дозе 1 мг/кг/день (максимальная суточная доза 60 мг) перорально в течение 4 недель, а затем 1 мг/кг через день до 8 недели. После 8 недели дозу преднизолона** постепенно снижали со скоростью 0,05 мг/кг/неделю до полной отмены к 24-й неделе. После отмены #такролимуса** у 76% пациентов возник рецидив. #Такролимус** назначали повторно в течение 1 года. Через 2 года наблюдения устойчивой ремиссии достигли 48% пациентов. Основным побочным эффектом была острая обратимая нефротоксичность (40%). Длительность лечения, дозировки (целевые концентрации) препарата могут быть модифицированы в зависимости от полученного эффекта и его переносимости.
Мы рекомендуем у пациентов со стероид-зависимым/часто-рецидивирующим первичным ФСГС лечение циклоспорином** для достижения ремиссии нефротического синдрома и снижения частоты рецидивов [2, 115, 116].
Комментарии: В нерандомизированном исследовании терапию циклоспорином** начинали с дозы 4 мг/кг в сутки перорально с интервалом в 12 часов до достижения целевого уровня в сыворотке крови 100–150 нг/мл у пациентов с рецидивами нефротического синдрома [116]. С учетом практического опыта, члены рабочей группы предполагают, что к таким случаям применимы принципы дозирования и целевые концентрации препарата, приведенные в разделе 3.2.2. В отдельных случаях, для повышения эффективности лечения циклоспорин** может быть применен в той или иной комбинации с глюкокортикоидами и/или #ритуксимабом**.
Мы рекомендуем у пациентов со стероид-зависимым и(или) часто-рецидивирующим первичным ФСГС применение #ритуксимаба** для достижения/поддержания ремиссии, снижения частоты рецидивов [113, 117].
Комментарии: В МА наблюдательных исследований при хорошей переносимости лечения #ритуксимабом**, частота ремиссий составила >50% случаев (полные ремиссии — >40%), а рецидивы болезни наблюдались в 27% случаев. Все пациенты получали #ритуксимаб** в средней дозе 1500 мг/м2 (от 375 до 3375 мг). Однако протокол терапии #ритуксимабом** варьировал от исследования к исследованию в зависимости от количества В-клеток, оцениваемого по уровню CD19-положительных клеток. Наиболее распространенными схемами, включающими #ритуксимаб** (в 6 РКИ) являлись инфузии препарата в дозе 375 мг/м2 четырехкратно с интервалом в неделю или по 1 г двукратно с интервалом в 2–3 недели [117]. В некоторых исследованиях были использованы схемы с однократной и двукратной инфузией #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м2 [118–120].