3.9. Рецидивы Ph-негативных ОЛЛ
Рецидив лейкемии у взрослых пациентов с Ph- ОЛЛ остается неразрешенной терапевтической проблемой. Результаты лечения данной фазы заболевания невелики, и рецидив ОЛЛ до настоящего времени расценивается как обычно инкурабельное патологическое состояние. Хотя у ряда пациентов возможно достижение второй полной ремиссии (далее – ПР2), частота ПР2 остается низкой, а медиана выживаемости после рецидива – короткой. Представляется общепринятым, что пациенты, у которых отмечается рецидив заболевания, не могут быть излечены только путем ХТ. Единственным вариантом радикального лечения является алло-ТГСК. В целом это требует достижения относительно стойкой ПР2 на фоне терапии спасения, которая должна ассоциироваться с минимальной токсичностью. В этом контексте рецидивы, развившиеся после алло-ТГСК, являются еще более значительной терапевтической проблемой. Вследствие неблагоприятных общих исходов у этих пациентов сохраняется значительная потребность в разработке и исследовании новых лекарственных средств. Возможным вариантом лечения данной группы пациентов является включение в протоколы КИ, в том числе новых препаратов. Таким образом, одним из основных клинических решений у пациентов с рецидивным Ph- ОЛЛ является выбор между стандартной ХТ спасения и экспериментальной терапией, за которыми должна следовать алло-ТГСК во всех случаях, когда это возможно; лечение данных пациентов производится в рамках КИ.
Рекомендуется пациентам при позднем рецидиве (более 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии) использовать стандартную терапию 1-й линии или новые таргетные подходы (блинатумомабом** или инотузумаб озогамицин), а также терапию #венетоклакс** в сочетании с #децитабином** или #азацитидином**[158, 244] (см. приложение А3.1) [93, 94, 158, 241, 244]. В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо #бортезомиба** в комбинации с ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1) [94, 241].
Рекомендуется пациентам при раннем рецидиве В-ОЛЛ использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением #венетоклакса**, #децитабина**, блинатумомаба** и инотузумаба озогамицина, Т-клетками с химерным антигенным рецептором. В качестве возможных ХТ комбинаций возможно использовать программы FLAG-Ida, FLAM или Hyper-CVAD, либо #бортезомиба** в комбинации с ХТ (например, #митоксантроном**, дексаметазоном** и аспарагиназой** (см. приложение А3.1) [94, 241].
Рекомендуется при терапии рецидивов предпочтительное использование дексаметазона** вместо преднизолона** в связи с большей эффективностью [79].
Рекомендуется всем пациентам, у которых достигнута ПР2, консультанция в трансплантологическом центре для уточнения возможности выполнения им HLA-совместимой алло-ТГСК [55].
Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение блинатумомаба** в монотерапии или #блинатумомаба** в сочетании с ИТК в связи с эффективностью (приложение А3.1) [73].
Комментарии: Внедрение иммунотерапии блинатумомабом** показывает высокую эффективность, и современные клинические исследования изучают в настоящее время в том числе необходимую продолжительность данной терапии, так как уже появляются публикации о возможности коротких 14 дневных курсов с той же эффективностью у части пациентов, что позволяет снизить не только токсичность терапии, но и увеличить экономическую эффективность [245].
Рекомендуется пациентам с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при В-клеточных ОЛЛ применение инотузумаба озогамицина в связи с эффективностью (приложение А3.1) [4, 241, 243].
Комментарии: Инотузумаб озогамицин показал высокую эффективность при экстрамедуллярных рецидивах ОЛЛ по сравнению со стандартной ХТ.
Рекомендуется пациентам до 25 лет включительно с рецидивом при В-клеточных ОЛЛ рассмотреть возможность применение терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell - CAR-T - #тисагенлеклейцел) в связи с эффективностью (схему терапии см. в приложении А3.1) [222-223].
Комментарии: Внедрение в клиническую практику терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell - CAR-T) открывает новые перспективы лечения этой группы больных. СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию [221]. После получения результатов, свидетельствующих об эффективности CD19 CAR-T клеток в исследовании ELIANA в 2017 г. [222], Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) впервые был одобрен препарат CTL019 (тисагенлеклейцел) для лечения детей и молодых взрослых до 25 лет с Р/Р B-ОЛЛ). В России зарегистрирован тисагенлеклейцел по показанию рецидив В-ОЛЛ у детей и молодых взрослых до 25 лет включительно. Кроме того, внедрение в клиническую практику в рамках КИ в академических центрах применения CAR-Т, специально произведенного для отдельного пациента непосредственно в медицинской организации, в которой применяется данный биомедицинский клеточный продукт, продемонстрировали эффективность [238, 239].