Рак поджелудочной железы

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Если при операции по поводу рака головки поджелудочной железы у пациента процесс признается нерезектабельным, и есть угроза развития кишечной непроходимости и/или механической желтухи в ближайшие сроки, рекомендуется выполнить формирование обходных анастомозов для профилактики механической желтухи и гастростаза [19,21].

В случае тяжелых сопутствующих заболеваний у пациентов с неметастатическим раком поджелудочной железы, исключающих выполнение оперативного вмешательства, рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения, миниинвазивных процедур (например, чрескожная чреспеченочная холангиостомия ЧЧХС (A16.14.006.002 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия, холецистохолангиостомия под контролем ультразвукового исследования), стентирование желчных протоков (общего желчного протока, A16.14.032), стентирование двенадцатиперстной кишки, (A16.15.022 Стентирование при опухолях поджелудочной железы) для купирования симптомов желтухи или высокой тонкокишечной непроходимости, а также симптоматической терапии [19,21].

Комментарии: решение о невозможности хирургического лечения может приниматься только на онкологическом консилиуме с участием врачей-специалистов по проведению различных видов противоопухолевого лечения (хирургического, лекарственного, радиотерапевтического) и приглашением для участия в консилиуме врача-терапевта, врача-анестезиолога-реаниматолога.

У пациентов с локализацией образования в головке поджелудочной железы рекомендуется выполнить (гастро)панкреатодуоденальную резекцию (A16.15.010 Панкреатодуоденальная резекция) [21,49].

Комментарий: стандартный объем лимфодиссекции (A16.06.007 Лимфаденэктомия забрюшинная) предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорические и подпилорические лимфатические узлы, лимфоузлы по ходу печеночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлы вдоль общего желчного протока, лимфоузлы вокруг пузырного протока, ретропанкреатические лимфоузлы, лимфоузлы по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлы по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлы по верхнему краю головки поджелудочной железы. При отсутствии опухолевой инвазии магистральных сосудов и достаточном опыте врача-хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом.

У пациентов с локализацией карциномы в теле или хвосте поджелудочной железы рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию поджелудочной железы (A16.15.009.002 Дистальная резекция поджелудочной железы со спленэктомией), включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезенки [21,50].

Комментарий: при технической возможности и достаточном опыте врача- онколога возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Рекомендовано удаление следующих групп лимфозулов: лимфоузлы ворот селезенки, лимфоузлы вдоль селезеночной артерии, лимфоузлы по нижнему краю поджелудочной железы, вдоль общей печеной артерии и чревного ствола, расположенные вдоль левой полуокружности верхней брыжеечной артерии, средние ободочные лимфоузлы вдоль одноименной артерии.

Операция Appleby (A16.15.009 Резекция поджелудочной железы) возможна только в специализированных клиниках с участием специалистов, имеющих опыт подобных вмешательств, на фоне стабилизации или частичного клинического ответа на предоперационную терапию.

У пациентов с поражением карциномой всех отделов поджелудочной железы рекомендуется выполнить тотальную панкреатэктомию (A16.15.011 Тотальная дуоденопанкреатэктомия) для увеличения выживаемости пациентов [21,59].

Пациентам с раком поджелудочной железы при отсутствии медицинских противопоказаний при хирургическом вмешательстве рекомендуется профилактика инфекционных осложнений противомикробными препаратами системного действия [60].

Комментарий: выбор противомикробных препаратов системного действия лечащий врач должен определять для каждого пациента индивидуально с учетом его особенностей

Пациентам с раком поджелудочной железы после хирургического вмешательства при отсутствии медицинских противопоказаний рекомендуется заместительная ферментативная терапия, а также контроль и коррекция глюкозы крови [61–63]

Комментарий: частота ферментативной недостаточности составляет 36-100% после резекции поджелудочной железы. Терапия ферментативной недостаточности рекомендуется всем пациентам после операции при отсутствии противопоказаний и должна быть направлена на ее коррекцию даже при отсутствии лабораторного подтверждения диагноза. Стартовая доза заместительной ферментативной терапии (ЗФТ) включает 40000-50000 Ед панкреатина** во время приема пищи и 25000 Ед во время перекусов. В дальнейшем доза препарата может быть изменена в индивидуальном порядке. Чаще всего необходимая доза липазы после тотальной панкреатэктомии (A16.15.011 Тотальная дуоденопанкреатэктомия) существенно выше указанной начальной дозы. Более подробная информация по ЗФТ представлена в разделе 3.3.

Вторичное нарушение метаболизма глюкозы на фоне рака поджелудочной железы получило название панкреатогенного сахарного диабета (3с типа). Данное осложнение ассоциировано с риском прогрессирования, неблагоприятным прогнозом, увеличивает риски токсичности лекарственного лечения и требует коррекции у врача-эндокринолога.

3.2 Консервативное лечение

3.2.1 Периоперационная и адъювантная терапия

У пациентов с раком поджелудочной железы рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствие с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии [13].

У пациентов с погранично резектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение предоперационной химиотерапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции [64].

Комментарий: основным методом предоперационной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний. Длительность предоперационной химиотерапии составляет 12-18 недель.

Пациентам старше 70 лет рекомендовано проведение комплексной гериатрической оценки (mycarg.org) для понимания рисков развития осложнений 3-5 степени при применении комбинаций препаратов и необходимости коррекции доз препаратов, что позволит повысить качество жизни данных пациентов и преемственность проводимого лечения[65].

У пациентов с нерезектабельным раком поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности [64,66–68].

Комментарий: основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 4). Предпочтительными режимами (при отсутствии противопоказаний) являются FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** и #паклитаксел + альбумина. При наличии у пациентов мутаций в генах BRCA или PALB2, оптимальным является применение комбинации FOLFIRINOX или комбинации #гемцитабина** с соединениями платины. При выборе режима химиотерапии следует учитывать следующие данные: общее состояние пациента, возраст, наличие осложнений опухолевого процесса и серьезных сопутствующих заболеваний.

Длительность индукционной химиотерапии составляет от 12 до 24 недель. В случае сохранения нерезектабельного процесса и отсутствия нарастания эффекта после окончания индукционной химиотерапии рекомендуется продолжение ранее начатого режима химиотерапии (при его хорошей переносимости) либо проведение поддерживающей химиотерапии (например, монотерапии #фторурацилом**/#капецитабином**, если до этого пациент получал FOLFIRINOX). Доказательств преимущества одного из этих подходов нет.

Рекомендуемая суммарная продолжительность химиотерапии с учетом индукционного и поддерживающего этапов должна составлять не менее 6 месяцев. Применение химиотерапии более 6 месяцев (например, до прогрессирования опухоли) также является оправданной опцией ввиду отсутствия клинических исследований, посвященных вопросу оптимальной длительности химиотерапии в этой группе пациентов. Решение о продолжении химиотерапии до прогрессирования по критериям RECIST 1.1 (см. приложение Г2) должно приниматься с учетом динамики эффекта и переносимости данного лечения.

Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена. Опубликованные рандомизированные исследования не поддерживают ее использование как при погранично резектабельном (исследование ALIANCE A021501, ESPAC5f), так и при нерезектабельном раке (исследования LAP 07, CONCKO 007). На настоящий момент применение лучевой терапии по данным показаниям не рекомендуется вне рамок клинических исследований [57,69–71].

После удаления карциномы поджелудочной железы I-III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) всем пациентам с раком поджелудочной железы при отсутствии противопоказаний рекомендуется начать в течение 3 месяцев адъювантную химиотерапию для достижения ремиссии [72].

Комментарий: лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции, оптимально – в промежутке между 4 и 8 неделями после операции. Если состояние пациента после операции не позволяет начать ХТ в течение 3 мес., более позднее начало адъювантной терапии все же целесообразно, хотя и менее эффективно [73]. В случае выполнения хирургического лечения без предоперационной химиотерапии длительность адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев [74].

Перед началом химиотерапии целесообразно выполнить обследование (оценка грудной и брюшной полостей с в/в контрастированием, а также СА 19-9), чтобы убедиться в отсутствии прогрессирования заболевания. Наиболее предпочтительным режимом адъювантной химиотерапии является режим mFOLFORINOX, при противопоказаниях к его применению – комбинация GEMCAP, а при невозможности ее применения – монотерапия #гемцитабином** или #фторурацилом**/#капецитабином** (таблица 3) [72,74–76].

Таблица 3. Режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

Показания	Режим химиотерапии
Оптимальный объем химиотерапии	mFOLFIRINOX mFOLFIRINOX обладает наибольшей эффективностью, но рекомендуется только пациентам с ECOG 0-1 (приложение Г1), без серьезных осложнений хирургического лечения и сопутствующих заболеваний. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима mFOLFIRINOX возможно назначение первичной профилактики нейтропении филграстимом в дозе 5 мкг/кг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстимом – 6 мг п/к однократно, или эмпэгфилграстимом** – 7,5 мг п/к однократно через 24 часа после окончания каждого курса химиотерапии. Альтернативно допустима вторичная профилактика нейтропении, учитывая, что нейтропения не всегда является дозолимитирующей токсичностью и в ряде случаев более целесообразна редукция доз препаратов [58,81].^,Несмотря на исходно сниженные дозы mFOLFIRINOX в адъювантной терапии, высокая токсичность режима у ослабленных пациентов после хирургического лечения в ряде случаев требует исходной модификации режима или снижения доз в процессе лечения при развитии непереносимой токсичности. Минимальными дозами препаратов являются для иринотекана – 120 мг/м², для оксалиплатина – 60 мг/м², для фторурацила – 1800 мг/м². Модификация фолината кальция для целей снижения токсичности не предусмотрена.^,В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения. [77]: #оксалиплатин 85 мг/м² в/в 120 мин., #иринотекан 150 мг/м² в/в 90 мин., #кальция фолинат 400 мг/м² в/в 120 мин., #фторурацил 2400 мг/м² в/в инфузия в течение 46 часов, каждые 2 нед., всего 12 циклов
Оптимальный объем химиотерапии	GEMCAP У пациентов, которым невозможно проведение адъювантной химиотерапии mFOLFIRINOX, предпочтительным режимом является GEMCAP. [75]: #гемцитабин 1000 мг/м² в/в капельно 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й дни + #капецитабин 1660 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го по 21-й день каждые 4 нед., всего 6 циклов
Минимальный объем химиотерапии	1) #Гемцитабин 1000 мг/м² в/в капельно 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов [78] или 2) #Капецитабин 2000-2500 мг/м²/сут. внутрь с 1-го по 14-й день каждые 3 нед., всего 8 циклов [79,80] или 3) #фторурацил 425 мг/м² в/в болюс + # кальция фолинат 20 мг/м² в/в болюс с 1-го по 5-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения. [79]