Решение, какой режим предпочесть при метастатическом раке поджелудочной железы, зависит, в первую очередь, от состояния пациента. В случае удовлетворительного общего состояния ECOG 0-1 (Приложение Г1), нормальных показателях функции печени и почек, отсутствии серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний, рекомендуется применение режимов FOLFIRINOX или #гемцитабин** + #паклитаксел + альбумин. Отдельным пациентам, имеющим значительное распространение опухолевого процесса и связанные с этим симптомы (общее состояние по шкале ECOG 2 балла), может быть рекомендована комбинация #гемцитабина** и #паклитаксел+альбумина, если ожидается, что в случае достижения противоопухолевого эффекта симптомы болезни могут регрессировать [82,85,86].
В случае неудовлетворения вышеперечисленным критериям рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином** [83]. Пациентам в тяжелом состоянии проведение химиотерапии не рекомендуется; в этом случае следует проводить только симптоматическую терапию [19].
Комбинация гемцитабина** и эрлотиниба** не рекомендуется для применения при раке поджелудочной железы по причине клинически незначимого увеличения продолжительности жизни в неотобранной популяции при существенно большей токсичности [82,92].
Добавление фторпиримидинов к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не рекомендуется к практическому применению.
Добавление препаратов платины к гемцитабину** не увеличивает выживаемость при местнораспространенном и метастатическом раке и не рекомендуется к практическому применению при отсутствии мутаций BRCA или PALB2.
Значительная токсичность режима FOLFIRINOX обосновывает изначальную модификацию данного режима, которая может включать один или несколько нижеперечисленных вариантов [82]:
- первичная профилактика нейтропении колониестимулирующим фактором;
- редукция дозы болюсного (до 320 мг/м2 или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м2) введения #фторурацила**;
- редукция дозы #иринотекана** (до 150 мг/м2);
- редукция дозы #оксалиплатина** (до 65 мг/м2).
Также после 8 курсов химиотерапии FOLFIRINOX возможен переход на поддерживающую терапию #фторурацилом**/#капецитабином** или режим FOLFIRI до прогрессирования. В этом случае после прогрессирования следует рассмотреть реиндукцию режима FOLFIRINOX как одну из опций терапии второй линии[93].
У пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и патогенными герминальными мутациями в генах BRCA в случае отсутствия прогрессирования после проведения не менее 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии рекомендуется рассмотреть либо продолжение химиотерапии (в том числе в виде поддерживающей химиотерапии), либо переход на поддерживающую терапию олапарибом** до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности [91].
Комментарий: проведенное рандомизированное исследование продемонстрировало преимущество в отношении времени без прогрессирования при применении поддерживающей терапии олапарибом** в таблетках в дозе 300 мг 2 раза в сутки длительностью до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности при сравнении с плацебо у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и патогенными герминальными мутациями в генах BRCA в случае отсутствия прогрессирования после проведения не менее 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии. Допустим более поздний переход на поддерживающую терапию олапарибом, в том числе при сохранении эффекта или стабилизации на фоне поддерживающей химиотерапии фторпиримидинами или FOLFIRI. Лечение олапарибом должно быть начато не позже 8 недель от даты последнего курса химиотерапии. На настоящий момент времени олапариб** не продемонстрировал увеличения продолжительности жизни при сравнении с поддерживающей терапией плацебо [91].
Использование олапариба** не в поддерживающей терапии, а в качестве самостоятельного лечения не рекомендуется ввиду низкой клинической эффективности.
При прогрессировании после адъювантной химиотерапии и/или химиотерапии первой линии всем пациентам с раком поджелудочной железы в удовлетворительном состоянии рекомендуется проведение химиотерапии второй линии с целью контроля симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни [94,95].
Комментарий: Химиотерапия II линии может быть рекомендована пациентам в удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1) и отдельным пациентам в состоянии средней тяжести (статус ECOG 2) (Приложение Г1), связанном с распространением опухолевого процесса, если эффект химиотерапии позволяет рассчитывать на улучшение общего состояния. Пациентам в тяжелом общем состоянии (статус ECOG 3-4) рекомендуется только симптоматическое лечение. В случае, если прогрессирование развилось более чем через 6 месяцев после прекращения предыдущей химиотерапии, целесообразно возобновление той же химиотерапии. В противном случае рекомендуется начать химиотерапию другими препаратами. Однако при исчерпанности других опций лекарственного лечения реинтродукция ранее использованных противоопухолевых препаратов может быть использована, если ранее не было зарегистрировано прогрессирования заболевания на фоне данной терапии или при первой оценке эффекта после ее завершения. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 5 [89,96–99].
Таблица 5. Химиотерапия II линии рака поджелудочной железы
| Режим химиотерапии (лечение до прогрессирования/неприемлемой токсичности) | Критерии отбора пациентов |
| | -
-
Состояние по шкале ECOG 0-1 (приложение Г1); -
Общий билирубин <1,5 х верхняя граница нормы; -
Отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний; -
Возможность госпитализации в профильное учреждение при возникновении жизнеугрожающих осложнений. |
#Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в капельно 1,8,15 дни + #цисплатин** 50 мг/м2 в/в капельно 1,15 дни 28-дневного курса [101] или | -
Ранее не использовался гемцитабин** и соединение платины; -
Состояние по шкале ECOG 0-2 (приложение Г1); -
Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы; -
Отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний; -
Наличие герминальной или соматической мутации BRCA или PALB2 |
#Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут (возможна редукция дозы до 750 мг/м2) 1,8,15 дни 28-дневного курса [104,105] | |
mFOLFIRINOX [106,107] (#оксалиплатин** 60-85 мг/м2 в/в 120 мин, #иринотекан** 120-180 мг/м2 в/в 90 мин, #кальция фолинат** 400 мг/м2 в/в 120 мин, #фторурацил** 2000-2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, интервал между циклами 14 дней) В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения.; | -
-
Состояние по шкале ECOG 0-1 (приложение Г1); -
Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы; -
Отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний; -
Возможность организации центрального венозного доступа; -
Возможность проведения двухсуточной инфузии фторурацила с помощью инфузомата с солнцезащитной капельной системой/инфузионной помпы; -
Возможность госпитализации в профильное учреждение при возникновении жизнеугрожающих осложнений. |
XELOX [109] (#оксалиплатин** 130 мг/м2 в/в 120 мин в день 1, #капецитабин** 2000 мг/м2 в сутки внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла); FOLFIRI.3 [110,111, p. 3] (#иринотекан** 70-90 мг/м2 в/в 60 мин в день 1, #кальция фолинат** 400 мг/м2 в/в 120 мин в день 1, #фторурацил** 2000 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, #иринотекан** 70-90 мг/м2 в/в 60 мин в день 3 после окончания инфузии #фторурацила**, интервал между циклами 14 дней); CAPIRI [112] (#иринотекан** 200 мг/м2 в/в 90 мин в день 1, #капецитабин** 1600-2000 мг/м2 внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла). OFF [113] (#оксалиплатин** 85 мг/м2 в/в 120 мин. в 8, 22 дни, #кальция фолинат** 200 мг/м2 в/в 30 мин. в 1,8,15,22 дни, #фторурацил** 2000 мг/м2 в/в инфузия в течение 24 часов в 1,8,15,22 дни 43-дневного цикла В случае дефектуры фолината кальция возможно уменьшение дозы этого препарата в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила до фиксированной дозы 50 мг в сутки или вовсе исключить из лечения без значимого влияния на эффективность и переносимость лечения. | -
-
Состояние по шкале ECOG 0-1 (приложение Г1); -
Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы; -
Отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний. |
| | |
#Капецитабин** 2500 мг/м2 (возможна редукция дозы до 2000 мг/м2) в сутки внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла [119,120]; | |