Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

3.3. Выбор терапии рецидива ХЛЛ (2 и последующие линии)

Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:

1. наличие маркеров высокого риска (del17p, мутации TP53, комплексный кариотип);
2. Предшествующей терапии;
3. Срока наступления рецидива;
4. Коморбидности, сопутствующей терапии.

В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p, мутации TP53, комплексного кариотипа. При выявлении этих маркеров, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ингибиторов ВТК: акалабрутиниба**, #занубрутиниба, ибрутиниба** (препараты перечислены в алфавитном порядке), а также комбинированных схем, включающих ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклакс**.  В реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность, если они не применялись ранее.

У пациентов с прогрессией, развившейся на фоне постоянного приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) наиболее предпочтительным является использование венетоклакса** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство . Венетоклакс** содержащие режимы значительно превосходят иммунохимиотерапию, в особенности, если ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) был назначен по поводу рецидива.

У пациентов, которые прекратили терапию ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) из-за развития нежелательных явлений, возможно использование альтернативного ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) или смена терапии на венетоклакс**-содержащие режимы. Проведение иммунохимиотерапии менее предпочтительно, особенно если она уже назначалась ранее. Противорецидивная терапия назначается при наличии показаний к терапии. Они могут присутствовать на момент прекращения терапии из-за токсичности или появиться со временем.  

При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после терапии венетоклаксом** учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 2-3 года после терапии, возможно возвращение к венетоклакс**-содержащей схеме. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 2 лет после завершения венетоклакс**-содержащего режима, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK).

При назначении терапии у пациентов с рецидивом, возникшим после применения иммунохимиотерапии, не имеющих аберраций TP53 и комплексного кариотипа, учитывают срок возникновения рецидива. При поздних рецидивах, развившихся более, чем через 3 года после терапии, возможно повторение того же, или альтернативного химиотерапевтического режима. При прогрессии на фоне лечения или раннем рецидиве, возникшем в течение 3 лет после иммунохимиотерапии, целесообразно переключение на ингибитор тирозинкиназы брутона (BTK) или венетоклакс**.

Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK), при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом** [57, 58].

венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м² в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];  

Венетоклакс** прием до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 400 мг/сут, начиная с фазы эскалации.

Комментарии: рецидив или рефрактерность во время приема ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) ибрутиниба** может быть связан с мутациями генов BTK, в связи с чем целесообразно исследовать мутацию р.С481S в гене ВТК, наиболее часто ассоциированную с резистентностью к ибрутинибу**.

Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые после прогрессии на фоне постоянной терапии ингибитором BTK достигли ремиссии после переключения на венетоклакс** рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [41, 42].

• акалабрутиниб** 100 мг (1 капсула) 2 раза в день в монотерапии независимо от приема пищи до прогрессии заболевания или развития неприемлемой токсичности [59];
• венетоклакс** + ритуксимаб**: венетоклакс** 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м² в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса** 400 мг/сут, далее – ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений [57];
• #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [52, 60];
• ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 70 мг/м² в/в кап., дни 2-3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2-6; ритуксимаб** – 375 мг/м² в/в кап., день 1 цикла 1; далее – ритуксимаб** 500 мг/м² в/в кап. ежемесячно, всего 6 введений. Лечение возобновляется на 29-й день [63, 64].