5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
Для профилактики АК пациентам с 1-НН рекомендуется адекватная коррекция дозы ГК в зависимости от тяжести интеркуррентного заболевания и степени стрессового воздействия (табл. 6) [125-136].
Комментарии: Многочисленными исследованиями доказано увеличение (в различной степени) уровня эндогенного кортизола во время анестезии, хирургических вмешательств, травм и критических состояний [125-129]. В настоящее время еще не проведены рандомизированные исследования, которые могли бы определить дозу ГК в условиях повышенной потребности в них. Доза обычно рассчитывается в зависимости от тяжести и продолжительности стрессорного фактора. Считается, что в физиологических условиях надпочечники секретируют 75-100 мг кортизола в сутки в ответ на сложное хирургическое вмешательство и 50 мг в сутки при незначительных инвазивных процедурах. Таким образом, доза ГК при хирургических вмешательствах должна быть не меньше, чем секреция здоровых надпочечников во время операции, а также, должна быть такой, чтобы перекрыть внезапные дополнительные потребности при осложнениях. Кроме того, нет доказательств, что такие дозы ведут к негативным последствиям (осложнениям) и, в тоже время, нет исследований, указывающих на то, что низкие дозы более безопасны. В одной обзорной работе показано, что секреция кортизола в первые 24 часа после операции редко превышала 200 мг, а уровень секреции коррелировал с продолжительностью и сложностью вмешательства [132]. Доказано, что метаболизм кортизола замедляется во время критических состояний [134]. В исследовании 158 пациентов отделения интенсивной терапии и 64 из группы контроля, определено, что уровень общего и свободного кортизола выше у пациентов отделения интенсивной терапии, чем у субъектов из группы контроля вследствие сокращения клиренса кортизола более чем на 50 % и снижения инактивации кортизола до кортизона. Причины замедления метаболизма кортизола во время критического состояния у пациентов с 1-НН, в настоящее время, еще не изучались.
При лихорадке суточную дозу перорального ГК увеличивают в два или три раза, до нормализации состояния, обычно в течение двух или трех дней. Если пациент не способен принимать пероральный препарат из-за рвоты или травмы, показано в течение этого периода парентеральное введение (в/в, в/м или п/к) ГК. Назначение МК не требуется, если суточная доза гидрокортизона** превышает 40-50 мг [26].
В одноцентровом, открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании на 12 пациентах с 1-НН показано, что и при п/к, и при в/м введении #гидрокортизона** результаты фармакокинетики почти идентичны. Однако, при п/к введении требуется две инъекции, а не одна как при в/м введении, и для достижения уровня кортизола 1000 нмоль/л (36 мкг/дл) потребовалось больше времени (22 и 11 минут соответственно) [135-136].
Сопутствующая терапия, которая влияет на концентрацию кортизола, также может вызвать криз. Поэтому в таких случаях должен рассматриваться вопрос о коррекции дозы ГК. Инициирование заместительной терапии левотироксином натрия** может вызвать надпочечниковый криз вследствие ускорения метаболизма кортизола [26]. Увеличивают клиренс кортизола медикаменты, активирующие фермент CYP3A4: карбамазепин**, митотан**, зверобоя продырявленного травы экстракт [137].
Назначение дексаметазона** без МК, также может вызвать надпочечниковый криз, так как дексаметазон** не имеет минералокортикоидной активности [26].
Показано, что у пациентов с 1-НН (ВДКН) при физической нагрузке высокой интенсивности до 20 минут не требуется дополнительный прием гидрокортизона** [26], но при более длительной нагрузке дополнительно к терапии рекомендовано 5 - 10 мг гидрокортизона** [96]. Однако, в настоящее время, нет существенных доказательств для введения такой рекомендации.
Всем пациентам с 1-НН рекомендуется иметь идентификационную карточку (медицинский браслет или кулон) с указанием заболевания и необходимости введения ГК [26].
Комментарии: Пациенту необходимо всегда иметь при себе медицинский браслет или кулон с минимальной информацией о заболевании и лечении (которая в том числе может быть зашифрована при помощи QR-кода) [111]. Кроме того, не все врачи могут знать о необходимости незамедлительного лечения АК. Поэтому пациенту желательно иметь всегда при себе «памятку» с простыми инструкциями по лечению АК [138].
Всем пациентам с 1-НН рекомендуется иметь ГК в инъекционной форме для использования в ургентных ситуациях [26].
Всем пациентам с 1-НН рекомендуется диспансерное наблюдение врачом-эндокринологом не реже 1 раза в год для исключения признаков неадекватной терапии [26].
Комментарии: Цель лечения и наблюдения состоит в том, чтобы у пациентов было удовлетворительное общее самочувствие, они могли вести свою обычную профессиональную деятельность и максимально приближенный к обычному образ жизни. Регулярные осмотры позволяют провести оценку физического состояния, особенно, относительно передозировки или недостаточности заместительной терапии, и качества жизни. Любой эпизод ОНН должен быть тщательно обсужден.
Контроль заместительной терапии, главным образом, проводится по клиническим симптомам. На фоне адекватной терапии у пациента отсутствует гиперпигментация, должны быть нормальные показатели АД и устойчивый вес. Наличие ортостатической гипотензии указывает на недостаточную минералокортикоидную терапию или ограниченное потребление соли.
Рутинное лабораторное обследование должно включать исследование уровней натрия и калия в крови. Исследование уровня Р в крови возможно в качестве дополнительного метода мониторинга минералокортикоидной недостаточности; уровень данного показателя должен стремиться к верхнему референсному диапазону или немного выше [26].
В настоящее время, отсутствует единое мнение по поводу необходимости регулярного проведения рентгеноденситометрии у пациентов с 1-НН. Так, при отсутствии передозировки препаратами ГК у женщин в пременопаузе и мужчин с 1-НН, снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) не обнаружено [108]. В то же время, увеличение дозы ГК ассоциировано с уменьшением МПК [139]. Мы предполагаем, что рутинное проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с 1-НН не целесообразно; исследование показано только тем лицам, которые длительное время находились в состоянии передозировки ГК. Однако, некоторые авторы [140] не исключают необходимость проводить мониторинг МПК регулярно (1 раз в 2-5 лет) даже пациентам, получающим ГК в небольшой дозе.
Пациентам с аутоиммунным генезом 1-НН рекомендуется ежегодное обследование на предмет наличия другой аутоиммунной патологии: АЗЩЖ, СД, гипогонадизм, целиакия, аутоиммунный гастрит и дефицит витамина В12 [141-146].
Комментарии: Повышенный риск других аутоиммунных нарушений диктует необходимость тщательного наблюдения в этом направлении, особенно выявления АЗЩЖ, которое отмечено у половины женщин и у 25 % мужчин с 1-НН. СД1 выявляется у 10 - 15 % пациентов. Поэтому, ежегодно необходимо исследование уровней тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина, глюкозы и гликированного гемоглобина крови [141-144]. Следует отметить, что при ОНН может быть зафиксировано повышение ТТГ. При этом повышение до 10 мМЕ/л включительно, как правило, обусловлено, потерей ингибирующего влияния ГК на секрецию ТТГ и медикаментозной коррекции не требует [147].
Для исключения гипопаратиреоза показано ежегодное исследование уровней общего кальция и альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция). С учётом высокой распространенности дефицита 25-ОН витамина D в когорте пациентов с 1-НН аутоиммунного генеза [148], также рекомендовано ежегодное исследование уровня 25-ОН витамина D в крови.
Женщинам нужно сообщить о риске (8%) преждевременной овариальной недостаточности [141]. Betterle и др. показали, что преждевременная овариальная недостаточность была диагностирована у 20,2 % из 258 женщин с 1-НН, у 20 из 49 (40,8 %) с АПС1, у 6 из 18 (33,3 %) с АПС4, у 26 из 163 (16 %) с АПС2, но ни у одной из 28 с изолированной 1-НН [149]. Несмотря на то, что CYP11A1 экспрессируется во всех стероидогенных тканях, доказано, что наличие АТ к данному белку коррелирует с наличием гипогонадизма [150]. Однако, прогнозирующая ценность CYP11A1 сомнительна. Так, Reato и др. [149] определили, что только у 3 из 13 серопозитивных пациенток за 8 лет наблюдения был диагностирован гипогонадизм. В отличие от пациенток с неаутоиммунным гипогонадизмом, у пациенток с 1-НН фолликулярная функция сохраняется в течение нескольких лет после установления диагноза [151]. Это дает возможность криоконсервации ооцитов для экстракорпорального оплодотворения. Также, для оценки овариального резерва (и, соответственно, раннего выявления преждевременной овариальной недостаточности) пациенткам с 1-НН рекомендовано ежегодное исследование уровня антимюллерова гормона в крови. При подозрении на развитие гипергонадотропного гипогонадизма необходимо исследование уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови, эстрадиола (E2) в крови.
Пациентам с 1-НН ежегодно необходимо выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый. Вследствие аутоиммунного гастрита часто выявляется дефицит витамина B12, поэтому дополнительно проводится ежегодное определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови. При подозрении/выявлении дефицита витамина B12, также, желательно исследование холотранскобаламина, гомоцистеина, метилмалоновой кислоты, АТ к париетальным клеткам желудка и к внутреннему фактору Кастла [26].
При развитии клинических симптомов целиакии необходимо определение содержания антител к тканевой трансглютаминазе в крови и исследование уровня общего IgA [26,142,145-146].
Часто выявляются витилиго и алопеция, которые рассматриваются как маркеры аутоиммунной патологии [26].
С учётом риска развития аутоиммунных заболеваний печени и почек, показано ежегодное определение активностей аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы и исследование уровня креатинина в крови.
Беременным с НН рекомендуется наблюдение у врача-эндокринолога не реже, чем 1 раз в триместр, для исключения клинических симптомов неадекватной терапии [26].