Первичная надпочечниковая недостаточность

7.3 Перспективы заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности

7.3.1 Заместительная терапия андрогенодефицита

У женщин надпочечник является единственным источником секреции андрогенов (ДГЭА и андростендиона). Следовательно, надпочечниковая недостаточность проявляется также и дефицитом андрогенов. ДГЭА активируется до ДГЭА-С в периферических тканях и в гонадах при участии фермента сульфотрансферазы.  Физиологическая концентрация ДГЭА-С в сыворотке достигает максимума в возрасте 20 и 30 лет с постепенным снижением независимо от наступления менопаузы. ДГЭА является предшественником половых гормонов (эстрогенов и андрогенов). Кроме того, данный гормон напрямую связывается с рецепторами половых стероидов, активирует их, а также увеличивает их число. При этом, результаты исследований предполагают, что в ткани, содержащей рецепторы как к эстрогенам, так и к андрогенам, ДГЭА активирует преимущественно рецепторы к эстрогенам [158]. ДГЭА также активируется в головном мозге, где его метаболит уже причисляется к нейростероидам, так как влияет на рецепторы γ-аминомасляной кислоты и оказывает антидепрессивное действие. В исследованиях на грызунах ДГЭА, активируя σ1-рцепторы головного мозга, восстанавливал нарушение памяти, индуцированное перинатальным воздействием кокаина или транзиторным перинатальным лигированием общих сонных артерий.

Согласно экспериментальным данным, полученным на животных, ДГЭА оказывает положительное влияние на поддержание мышечной массы, а также уменьшает риск развития ожирения, СД, системной красной волчанки, онкологических заболеваний (при действии химических агентов): рака ободочной кишки, лёгких, папилломы кожи. Предполагается, что данные эффекты ДГЭА опосредованы влиянием на число рецепторов (печеночных ядерных, PPARα и др.), которые регулируют транскрипцию генов CYP. Также, воздействуя на PPAR, ДГЭА усиливает метаболизм жирных кислот. Известно, что уровень ДГЭА-С обратно пропорционален сердечно-сосудистому риску, а также заболеваемости и смертности. Предполагается, что данный эффект обусловлен активацией NO-синтазы [158].

Кроме того, ДГЭА уменьшает продукцию реактивных форм кислорода в гладкомышечных клетках аорты крыс, ингибируя таким образом воспаление, индуцированное ангиотензином 2. Также, ДГЭА способствует увеличению минеральной плотности костной ткани за счет стимуляции дифференцировки остеобластов (путем усиления транскрипции гена инсулиноподобного фактора роста 1) и ингибирования остеолиза (путем уменьшения секреции интерлейкина-6) [158].

Таким образом, физиологическое значение ДГЭА не ограничивается исключительно превращением в половые стероиды. Данный гормон, предположительно, является сигнальной молекулой, так как может непосредственно воздействовать на клетки.

Ежедневный однократный пероральный прием ДГЭА при 1-НН восстанавливает уровень андрогена и его предшественника до нормальных значений. Исследования показали, что терапия ДГЭА при 1-НН может улучшать качество жизни и настроение, снижать уровень депрессии и тревожности. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не показал существенной клинической выгоды такой терапии для всех женщин с 1-НН, но имеется достаточно много научных работ, которые зарегистрировали положительные эффекты на либидо и восстановление пубархе у молодых девушек на фоне терапии ДГЭА при 1-НН [25,159]. Однако, долгосрочных исследований женщин с 1-НН, принимающих ДГЭА, в настоящее время, крайне мало.

Прием ДГЭА (биологически активная добавка) в дозе 25-50 мг однократно перорально утром рассматривается только для женщин репродуктивного возраста с 1-НН и снижением/отсутствием либидо, депрессией, тревожностью, выраженной слабостью, несмотря на оптимизированную глюкокортикоид- и минералокортикоидную терапию. Если пациентка не сообщает о стойком, благоприятном воздействии терапии ДГЭА в течение 6 месяцев, препарат рекомендуют отменить. В дополнение к контролю за клинической эффективностью и потенциальными побочными эффектами, индивидуальный подбор дозы проводится с помощью исследования утреннего образца крови на ДГЭА-С до приема препарата. Целью терапии является достижение среднего уровня референсного диапазона для репродуктивного периода [26].

7.3.2 ГК с модифицированным высвобождением

Несмотря на оптимальную заместительную терапию, значительное количество пациентов продолжают предъявлять объективные и субъективные жалобы: симптомы передозировки и декомпенсации, снижение работоспособности и физической активности, особенно у женщин, ухудшение общего состояния здоровья, метаболические и сердечно-сосудистые осложнения, включая АГ. Новые препараты с модифицированным высвобождением гидрокортизона** в некоторой степени имитируют циркадный ритм секреции эндогенного кортизола [25,160]. Препараты с двойным и медленным (отсроченным) высвобождением максимально приблизились к этому [161].

Так, гидрокортизон** двойного высвобождения одобрен для применения в ряде Европейских стран с конца 2012 года. Препарат выпускается в дозах 5 и 20 мг и состоит из наружной оболочки, содержащей гидрокортизон** быстрого высвобождения и внутреннего ядра с гидрокортизоном** замедленного высвобождения. Препарат принимается однократно утром [162].

Согласно данным клинического исследования 2 фазы, профиль кортизола при приеме гидрокортизона** медленного высвобождения (в начальной дозе 10 мг в 07.00 и 20 мг в 23.00 с дальнейшей титрацией) у пациентов с ВДКН был приближен к физиологическому. Более того, на фоне данной терапии отмечено уменьшение потребности в суточной дозе гидрокортизона**. В исследовании препарат назначался пациентам в капсулах по 5, 10 или 20 мг [160].

В 2019 году завершилось многоцентровое открытое рандомизированное исследование 3 фазы данного препарата (включено 122 пациента с ВДКН, получавших гидрокортизон** медленного высвобождения или стандартную терапию различными препаратами ГК в течение 6 месяцев). Примечательно, что на фоне стандартной терапии в 4,92% случаев развился АК, тогда как на фоне приема препарата отсроченного высвобождения данное состояние не развилось ни у одного пациента [163].

Однако, препараты с двойным и медленным высвобождением не имитируют физиологическую пульсирующую секрецию кортизола. Несмотря на то, что имеются доказательства небольшого снижения АД и гликированного гемоглобина при приеме гидрокортизона** двойного высвобождения [161], такие результаты, возможно, не всегда будут воспроизводимы у пациентов с 1-НН.

Также, на фармацевтическом рынке некоторых стран доступен аналог преднизолона с модифицированным высвобождением. Прием препарата рекомендуется в 22.00 (действие начинается приблизительно в 03.00) [162]. По данным Langenheim и соавт. [164], на фоне приема аналога преднизолона с модифицированным высвобождением (по сравнению с преднизолоном**) отмечено уменьшение усталости и улучшение ряда показателей качества жизни.

Для того, чтобы полностью оценить возможные преимущества препаратов медленного высвобождения потребуются дополнительные, предпочтительно двойные слепые, исследования в сравнении с гидрокортизоном** и #кортизоном.