У пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости после нейрохирургической резекции метастазов в головном мозге рекомендуется проведение послеоперационной СРТ ложа удаленных очагов в режиме радиохирургии или гипофракционирования [135,136].
Комментарии: СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования после нейрохирургии проводится в интервале от 4 до 6 недель после нейрохирургической резекции. Перед радиотерапией выполняется МРТ головного мозга с оценкой размера послеоперационного ложа, наличия дислокации структур мозга, появления новых или рост имевшихся не резецированных метастазом меланомы в головном мозге. Обязательно совмещение с дооперационной МРТ, после чего определяется объем облучения: послеоперационное ложе + 2 мм краевой отступ (+ 5 мм по твердой мозговой оболочке) и очаги контрастирования не резецированных метастатических очагов без краевого отступа. Для пациентов, которым планируется нейрохирургическая резекция метастазов в головном мозге, предоперационная радиохирургия может быть альтернативой послеоперационной СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования.
У пациентов с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение симптоматического лечения [135,136].
Комментарии: неблагоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов низкого функционального статуса (индекс Карновского ≤70, или ECOG 3–4), прогноз выживаемости по шкале GPA- меньше 6 мес., наличием экстракраниальной прогрессии и отсутствием резервов системного противоопухолевого лечения. В отдельных клинических ситуациях возможно проведение локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия) с целью коррекции неврологических расстройств. Решение о проведении локального лечения должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с учетом потенциальной клинической эффективности и возможных лечебных рисков для пациента.
У пациентов с крупными метастазами меланомы в головном мозге (или очагами любого размера с перифокальным отеком), которые являются кандидатами для проведения противоопухолевой лекарственной терапии с установленной эффективностью в ЦНС, рекомендуется проведение предварительной локальной терапии (нейрохирургия или стереотаксическая радиотерапия) [134].
Комментарии: у отдельных пациентов с крупными метастазами в головной мозг BRAF позитивной меланомы (или метастазами в головном мозге любого размера с перифокальным отеком), требующих назначения стероидной терапии, при отсутствии угрожающих жизни неврологических расстройств и невозможности проведения локального лечения (нейрохирургия, СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования), возможно проведение комбинированной таргетной терапии BRAF и MEK ингибиторами на первом этапе лечения [435].
Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для пациентов с метастазами других локализаций.
У взрослых пациентов со стабильными метастазами меланомы, в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии (МКА-блокаторы CTLA4 и PD1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 [409,411].
При наличии мутации V600 в гене BRAF у взрослых пациентов с меланомой и с метастазами в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной таргетной терапии ИПК BRAF и MEK по сравнению с применением монотерапии ИПК BRAF [222,516] (Таблица 12).
Взрослым пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом IV M1d стадии и наличии неврологических симптомов) при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PDL1 (атезолизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы вемурафенибом** и кобиметинибом** [218]. Режимы применения приведены ниже (Таблица 20).
Комментарий: комбинация атезолизумаба**, вемурафениба** и кобиметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** в отношении времени без прогрессирования с пограничной значимостью. Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.
Таблица 20. Режимы применения МКА-блокатора PDL1 атезолизумаба** и ИПК вемурафениба** и кобиметиниба** у взрослых.
| Схема терапии | Препарат | Доза | Путь введения | Дни введения | Длительность цикла, дни, режим |
| [217, 218, 423, 517] | | 960 мг 2 раза в день | Внутрь | Ежедневно дни 1-21 | День 1-21 (вводный период комбинированной таргетной терапии) |
| | 60 мг 1 р/сут | Внутрь | Ежедневно дни 1-21 | День 1-21 (вводный период комбинированной таргетной терапии) |
| | 720 мг 2 раза в день | Внутрь | Ежедневно дни 22-28 | День 22-28 (вводный период комбинированной таргетной терапии)) |
| ИЛИ (!) | 840 мг | В/в кап | День 1 (29), 15 (44) | Начиная с 29-го дня цикла каждый 1 и 15 день |
| | 1200 мг | В/в кап | День 1 (29), 22 | Начиная с 29-го дня цикла каждые 3 недели |
| | 1680 мг | В/в кап | День 1 (29) | Начиная с 29-го дня цикла каждые 4 недели |
| | 720 мг 2 раза в день | Внутрь | Ежедневно дни 1-28 | День 1-28 (период лечения тройной комбинацией) |
| | 60 мг 1 р/сут | Внутрь | Ежедневно дни 1-21 | День 1-21 (период лечения тройной комбинацией) |
Вемурафениб** 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) перорально два раза в сутки вместе с кобиметинибом** 60 мг (три таблетки по 20 мг) перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день с последующим приемом вемурафениба** 720 мг (три таблетки по 240 мг) перорально два раза в сутки с 22 по 28 дни. Период тройной комбинации (с 29 дня и далее): атезолизумаб** 840 мг внутривенно в день 1 и 15, кобиметиниб** 60 мг (три таблетки по 20 мг) перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 21, вемурафениб** 720 мг (три таблетки по 240 мг) перорально 2 раза в день с 1 по 28 день 28-дневного цикла. Лечение проводят до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При необходимости вводный период (лечение только комбинацией вемурафениба** и кобиметиниба**) может быть продлен до 56 дней, а режим введения атезолизумаба** изменен на атезолизумаб** 1200 мг внутривенно в день 1, каждые 21 день или на атезолизумаб** 1680 мг внутривенно в день 1, каждые 28 дней. |