В качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**, а также при отсутствии мутации Т790М возможно проведение ХТ с включением платиносодержащих дуплетов (см. 1-ю линию ХТ) [82].
У пациентов с активирующими мутациями EGFR назначение во 2-й линии ингибиторов контрольных точек (моноклональных антител) не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**.
В отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном РЛ может быть реализована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом** [98] или афатинибом** [96–101].
При эффективности/стабилизации показано продолжение лечения до клинического прогрессирования.
При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ необходимо назначить один из трех препаратов: алектиниб**, или церитиниб** или лорлатиниб. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [11, 49–51, 101, 112].
При выявлении транслокации ALK после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии такую терапию необходимо завершить (при эффективности возможно продолжение проводимой ХТ до 4 курсов) и перейти на таргетную терапию в кратчайшие сроки. При выявлении мутации ALK назначение алектиниба** и лорлатиниба в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость [226, 368]. При метастатическом поражении головного мозга наибольшую внутримозговую эффективность проявляют алектиниб** и лорлатиниб; алектиниб** и лорлатиниб статистически значимо увеличивают время до внутримозговой прогрессии ALK-позитивного НМРЛ.
В качестве альтернативы при невозможности своевременного назначения ингибиторов киназы анапластической лимфомы (ALK) 2-го поколения возможно проведение терапии кризотинибом** или платиносодержащая ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом** или химиоиммунотерапия по схеме: атезолизумаб** 1200 мг в/в + #паклитаксел** 200 мг/м2 в/в (для пациентов монголоидной расы – 175 мг/м2) + карбоплатин** AUC6 в/в + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед. 4 цикла, в дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или непереносимой токсичности [82].
Пациентам с транслокацией ALK, начавшим терапию кризотинибом** до выхода актуальной версии клинических рекомендаций, при прогрессировании рекомендуется 2-я линия таргетной терапии церитинибом** или алектинибом** [11, 49, 50].
Рекомендуется пациентам при выявлении транслокации в гене ROS1 таргетная терапия кризотинибом** или энтректинибом [332].
При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом** рекомендуется платиносодержащая ХТ [7,12] или таргетная терапия другими ингибиторами протеинкиназ последующих поколений.
Комментарии: Энтректиниб обладает более высокой интракраниальной эффективностью по сравнению с кризотинибом**, оказывая протективное действие в отношении метастазирования в головной мозг.
При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии – комбинация ингибиторов протеинкиназ BRAF/MEK: дабрафениба** по 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно и траметиниба** по 2 мг/сут внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [116].
При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии, такую терапию рекомендуется при эффективности довести до 4 курсов и перейти на комбинацию ингибиторов BRAF/MEK. При прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия [330, 331].
При применении ингибиторов BRAF/MEK в 1-й линии терапии, во 2-й линии показана платиносодержащая ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом** или иммунотерапией [401].