1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Развитие проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q обусловлено мутациями в гене SMN1 (сокращ. от англ, survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов. Ген SMN1 картирован на хромосоме 5 в локусе 5q12.2-q13.3 и имеет центромерную копию (SMN2). Оба гена состоят из девяти экзонов (1, 2a, 2b, 3-8) и различаются пятью нуклеотидами в последовательности ДНК [1, 2]. Критической точкой является замена цитозина на тимин в экзоне 7 гена SMN2 (c. 840C > T), создающая сайт связывания для репрессора сплайсинга. Вследствие этого различия в нуклеотидной последовательности основной транскрипт гена SMN2 не содержит экзона 7 и является функционально неполноценным [3]. Однако ген SMN2 также продуцирует полноразмерный функциональный белок, но в относительно малых количествах (до 10 %).
К возникновению проксимальной СМА приводят мутации в теломерной копии гена (SMN1). Основным типом мутаций в этом гене являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7-8, которые выявляются у 95 % пациентов. Остальные 5 % пациентов являются компаунд-гетерозиготами по делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой, крайне редко – компаунд-гетерозиготами по двум минорным мутациям [4]. Мутации гена SMN2 не могут быть причиной СМА, однако число его копий на сегодня является основным модификатором заболевания. Приблизительно у 80 % людей в популяции наблюдается 1-2 копии. Для 5-10 % здоровых людей описаны случаи делеции гена SMN2 в гомозиготном состоянии. У пациентов со СМА разнообразие числа копий гена SMN2 гораздо больше и может варьировать от 1 до 6 копий. То небольшое количество функционального белка, продуцируемого центромерной копией гена SMN, способно смягчать тяжесть течения заболевания у пациентов, имеющих увеличенное число копий гена SMN2 [5-8].
Продуктом гена SMN является белок SMN, состоящий из 294 аминокислотных остатков, с молекулярным весом 38 кДа. Белок функционирует как в ядрах, так и в цитоплазме. В ядрах белок SMN локализуется в сфероподобных структурах, называемых гемами, ассоциированных с тельцами Кахаля, вовлеченных в метаболизм РНК. Белок SMN играет важную роль в сплайсинге пре-рРНК и биогенезе малых ядерных рибонуклеопротеинов, в генной экспрессии на уровне транскрипции, а также участвует в аксональном транспорте мРНК в альфа-мотонейронах [9].
Снижение уровня белка SMN приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов, включая усечение и/или чрезмерное разветвление аксонов, замедление роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах: накоплению нейрофиламентов в пресинаптических терминалях, формированию незрелых постсинаптических терминалей и функциональным аномалиям, нарушению процесса эндоцитоза [10, 11].
Модификаторы клинического течения заболевания. Клиническое разнообразие проксимальной СМА 5q может объясняться наличием модифицирующих факторов. Модификаторы можно разделить на две основные группы: влияющие на уровень белка SMN и, соответственно, не оказывающие влияния на количество белка SMN.
Факторы, влияющие на уровень белка SMN. На сегодня основным модифицирующим фактором СМА считается ген SMN2 - число его копий и различные внутригенные варианты. Имеются данные о корреляции тяжести течения заболевания и числа копий гена SMN2 [12]. Чем больше копий гена SMN2, тем, как правило, менее выражены клинические симптомы СМА. Однако установление типа СМА только на основании числа копий гена SMN2 недопустимо и проводится врачом на основании всей совокупной информации о заболевании у конкретного пациента [12].
Еще один модифицирующий фактор СМА, связанный непосредственно с центромерной копией гена SMN, — это однонуклеотидная замена с.859G > C в экзоне 7 гена SMN2, которая приводит к образованию нового энхансер-связывающего сайта сплайсинга, результатом чего является включение в транскрипт с гена SMN2 экзона 7. Данный вариант ассоциирован с увеличением в крови количества полноразмерного белка SMN у пациентов со СМА II-III типа [13].
Таблица 1. Дополнительные факторы, влияющие на уровень белка SMN
| | Фактор | Эффект |
| Сплайсинг-регулирующие факторы | Tra2β | ↑ увеличивает включение экзона 7 ↓ приводит к экзон-скиппингу экзона 7 |
| SF2/ASF | ↑ увеличивает включение экзона 7 |
| hnRNPA1 | ↑ ингибирует включение экзона 7 гена SMN2 |
| Факторы, регулирующие транскрипцию | CREB1 | ↑ увеличивает транскрипцию белка SMN |
| STAT3 | ↑ способствует росту аксонов |
| IRF-1 | ↑ увеличивает уровень белка SMN |
| PRL | ↑ увеличивает продолжительность жизни у тяжелых СМА-мышей |
| Метилирование промоторной области гена SMN2 | ↑ снижает уровень экспрессии гена SMN2 |
| Стабилизация мРНК | U1A | ↑ уменьшает уровень белка SMN |
| HuR/p38 | ↑ увеличивает продолжительность жизни у тяжелых СМА-мышей |
| Факторы, влияющие на посттрансляционную модификацию | PKA | ↑ ингибирует деградацию белка SMN |
| GSK3 | ↓ умеренно увеличивает выживаемость |
| Экзогенные факторы | Голодание | ↓↓↓ Оказывает положительное влияние на выживаемость |
| Гипоксия | ↓↓↓ Увеличивает уровень полноразмерного белка SMN. Дыхательная поддержка улучшает симптоматику. |
| Оксидативный стресс | ↓↓↓ Усиливает прогрессирование болезни |