Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q

2.2 Физикальное обследование

Клиническое обследование CMA включает в себя проведение физикального осмотра с акцентом на костно-мышечную систему, и связанных с ней функциональных нарушений. Выбор используемых обследований будет зависеть от аспектов, которые более актуальны для каждой степени тяжести. Данные физикального обследования описаны в разделе «Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)». Ниже отражены особенности физикального обследования:

Рекомендуется оценка физического развития (измерение массы тела и роста) в динамике пациентам со СМА 5q для оценки нутритивного статуса [31].

Комментарии: у пациентов со СМА часто отмечаются изменения в нутритивном статусе. У лежачих пациентов и пациентов с дисфагией повышается риск недостаточности питания. Сидячие и ходячие пациенты подвержены риску избыточной массы тела/ожирению в связи со снижением энерготрат из-за уменьшения активности при утрате способности к ходьбе. После установления диагноза СМА всем пациентам необходимо проводить измерение роста и массы тела с периодичностью не менее 1 раза в 3-6 месяцев у детей до 7 лет и ежегодно у детей старше семи лет и чаще по показаниям.

Рекомендуется оценка функции жевания и глотания пациентам со СМА 5q для исключения дисфагии [20, 32].

Комментарии: отдельное внимание при осмотре уделяется возможным нарушениям глотания при кормлении — снижению и отсутствию глоточного и небного рефлексов, ослабленному сосанию у маленького ребенка, трудностям с жеванием и проглатыванием пищи, увеличению длительности ее приема, наличию контрактуры челюстного сустава.

Рекомендуется клиническая оценка дыхания (Оценка включает определение цвета кожных покровов, эффективности откашливания, измерение частоты дыхания, измерение окружности грудной клетки, определение экскурсии грудной клетки, признаков дисфункции дыхательной мускулатуры (наличие парадоксального дыхания, использование вспомогательной дыхательной мускулатуры) пациентам со СМА 5q для исключения наличия дыхательных нарушений [33].

Комментарии: периодичность проведения оценки и мониторинга дыхательных функций зависит от клинического состояния и степени прогрессирования болезни у каждого больного. Частота проведения оценки составляет в среднем один раз в 3-6 месяцев у нетяжелых пациентов со СМА II и СМА III. Дыхательные функции оцениваются реже у пациентов, способных к самостоятельному передвижению, в стабильном состоянии, с большей частотой у лежащих пациентов, с нестабильным течением заболевания. С частотой 1 раз в 3 месяца может проводится оценка дыхания у пациентов, получающих инвазивную вентиляцию легких. Для детей, находящихся на НИВЛ, желательно проводить оценку 1 раз в месяц. При СМА I, если ребенок не находится на НИВЛ, дыхательные нарушения могут нарастать очень быстро, и иногда требуется еще более частая их оценка.

Рекомендуется осмотр позвоночника пациентам со СМА 5q для исключения сколиоза и кифоза [34, 35].

Комментарии: при всех формах СМА развиваются скелетные деформации. Искривление позвоночника, с пониженным мышечным тонусом, непрерывно прогрессирует на протяжении всей жизни. Также у большинства пациентов развивается кифоз грудного отдела позвоночника разной степени выраженности.

Рекомендуется оценка функционального двигательного статуса по релевантным функциональным шкалам и временным тестам пациентам со СМА 5q для определения исходного статуса пациента, а также для мониторинга двигательных функций и для оценки эффективности патогенетической терапии [36-39].

Комментарии: шкалы приведены в Приложениях Г1-Г5. Желательно, чтобы оценку по шкалам проводили сертифицированные специалисты регулярно каждые шесть месяцев, если нет особых обстоятельств, требующих другой частоты наблюдения. Динамическое обследование ребенка по специальным шкалам особенно важно при оценке эффективности получаемой таргетной терапии. При отсутствии сертифицированного специалиста желательно направить пациента в тот центр, где такие специалисты есть.

Рекомендуется оценить потребление и выведение из организма микроэлементов, особенно кальция и витамина D, пациентам со СМА 5q с нарушениями нутритивного статуса для контроля за состоянием костной ткани [20].

Рекомендуется установление типа спинальной мышечной дистрофии 5q на основании клинической картины заболевания в соответствии с классификацией всем пациентам с подтвержденным (клинически и/или генетически) диагнозом для определения прогноза заболевания [20].

Комментарии: типы СМА 5q (СМА 1, СМА 2 и СМА 3) смотреть в разделе 1.5 "Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1 (спинальная амиотрофия) в крови всем пациентам с подозрением на СМА 5q с целью выявления делеции экзонов 7 или 7-8 и молекулярно-генетического подтверждения диагноза [40].

Комментарии: «золотым стандартом» молекулярно-генетического исследования при СМА 5q является количественный анализ — анализ числа копий генов SMN1 и SMN2. Данное исследование проводится методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена). Молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1 (ПЦР в реальном времени или MLPA-анализ) также показано родителям пациента или родителям умершего ребенка с предположительным диагнозом СМА и отсутствием его биологического материала для ДНК-диагностики, в повторных браках родителей больных детей — их новым супругам (если планируется деторождение), супругам взрослых пациентов с СМА при планировании деторождения; близким родственникам (сибсы пациентов и сибсы родителей пацинтов) для прогноза их потомства; донорам спермы и яйцеклеток при экстракорпоральном ополодотворении. Молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 8-го экзонов гена SMN1, как и при ряде других частых аутосомно-рецессивных болезней, необходимо при планировании беременности в кровнородственных браках. Необходимо информировать родителей детей с молекулярно верифицированным диагнозом, а также пары, в которых каждый из партнеров является подтвержденным гетерозиготным носителем делеции 7 или 7-8 экзонов гена SMN1, о возможности проведения пренатальной (во время беременности) или предимплантационной (с использованием экстракорпорального оплодотворения) ДНК-диагностики [44]. Также возможно проведение молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SMN1 у плода и преимплантационная генетическая диагностика эмбриона (с использованием экстракорпорального оплодотворения) родителям пациента со СМА5q, а также парам, в которых каждый из партнеров является подтвержденным гетерозиготным носителем делеции 7 или 7-8 экзонов гена SMN1, с целью предотвращения повторного рождения ребенка со СМА в семье [27]. Проведение пренатальной ДНК-диагностики возможно на разных сроках беременности: 8-12 недель (ворсины хориона), 15-18 недель (амниотическая жидкость), 20-24 недели (пуповинная кровь). Оптимальным является исследование биоптата хориона: при неблагоприятном прогнозе беременность может быть прервана в сроки обычного медицинского аборта.

Не рекомендуется использовать ПЦР-ПДРФ-анализ и другие качественные  методы исследования как метода выбора пациентам с подозрением на СМА 5q с целью подтверждения диагноза [41].

Рекомендуется выполнять поиск точечных мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру пациентам с выявленной делецией в гетерозиготном состоянии с целью установления диагноза [42].

Комментарии: наличие делеции в гетерозиготном состоянии определяется как наличие одной копии гена SMN1. Обнаружение патогенной мутации во второй копии гена SMN1 подтверждает диагноз СМА.

Не рекомендуется установление диагноза СМА 5q пациентам с отсутствием делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 [20].

Комментарии: отсутствие делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 определяется как наличие 2 и более копий гена SMN1 методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. В случае кровнородственных браков обязательно провести поиск точечных мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру даже в случае отсутствия делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1.

Рекомендуется определение числа копий гена SMN2 у пациента с подтвержденным генетическим диагнозом СМА 5q для определения прогноза течения болезни [43].

Комментарии: необходимо помнить, что тип СМА у конкретного пациента не может быть установлен по числу копий гена SMN2, он определяется только клинически. Необходимо учитывать число копий гена SMN2 при прогнозе течения заболевания, поскольку это важный фактор, определяющий тяжесть клинической картины. Необходимо оговаривать при консультировании пациентов и их семей, что несмотря на сильную связь количества копий SMN2 с прогнозом, имеются исключения.

Рекомендуется пациентам со СМА проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина в крови, исследование уровня эритроцитов в крови, определение цветового показателя, исследование уровня лейкоцитов в крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование скорости оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [111, 130].

Комментарии: данное исследование в динамике проводят в зависимости от патогенетической терапии, но не реже 2 раз в год [101, 105-107].

Рекомендовано пациентам со СМА анализ крови биохимический общетерапевтический (Исследование уровня глюкозы в крови, исследование уровня общего белка в крови, определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня ферритина в крови) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений  и нутритивного статуса пациента [112-115].