Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q

3.1.1 Патогенетическая медикаментозная терапия

Существует несколько подходов к патогенетической терапии. Генозаместительная терапия, применяемая однократно,— препарат онасемноген абепарвовек. Механизм действия данного вида терапии основан на введении функциональной копии гена (трансгена), что приводит к замещению функции дефектного гена SMN1 и восстановлению продукции белка SMN. Применение модификаторов сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2 увеличивает экспрессию полноразмерных функциональных белков [56-58].

Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен** был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года [58, 59]. Препарат — малая молекула рисдиплам** (путь введения препарата – пероральный) был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в России в декабре 2020 года. Препарат — онасемноген абепарвовек, представляющий собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена SMN1, был зарегистрирован в США в мае 2019 года, одобрен для применения в Европе в мае 2019 года, в Российской Федерации в декабре 2021 г. [101-104].

Прямого сравнения лекарственных препаратов не существует в виду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и данных фармакоэкономических исследований.

Применение препарата нусинерсен** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 5q 1 типа, в возрасте от 1,7 до 6 месяцев при первом введении в исследовании ENDEAR; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [61]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 9 лет при первом введении в исследовании CHERISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [63]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 15 лет при первом введении в исследовании CS2/12; продемонстрированы эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе.

По завершении 5-летнего исследования FIREFISH дети со СМА 1-го типа, получавших лечение препаратом рисдиплам**, продемонстрировали улучшение исходов, связанных с заболеванием или их стабилизацию, а именно, большинство детей достигли ключевых этапов двигательной активности, что не наблюдалось бы при естественном течении заболевания; при этом 91 % детей были живы, а 81 % достигли показателя бессобытийной выживаемости; у большинства детей сохранилась способность глотать и принимать пищу перорально;  отмечено, что нежелательных явлений, связанных с лечением препаратом рисдиплам**, приведших к отмене или прекращению лечения, не наблюдалось, а количество нежелательных явлений и серьезных нежелательных явления снизилось после первого года применения препарата рисдиплам**. Применение препарата рисдиплам** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 25 лет при скрининге в международном (включая пациентов из России) клиническом исследовании SUNFISH. Исследование продемонстрировало достижение статистически значимых клинических улучшений за 24 месяца терапии по шкалам MFM-32 (Приложение Г5) и RULM (Приложение Г3). Наиболее частыми побочными эффектами применения рисдиплама** могут быть инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, гипертермия, запоры, назофарингит.  Показано, что увеличение оценок двигательных функций, наблюдавшееся в первый год лечения препаратом рисдиплам**, сохранялось и через 4 года; отмечено, что пациенты и лица, осуществляющие уход, сообщили о продолжающимся снижении или стабилизации уровня помощи, необходимой для осуществления повседневной деятельности; нежелательные явления и серьезные нежелательные явления у пациентов отражали основное заболевание, при этом общая частота нежелательных явлений за 4 года снизилась.

Применение препарата онасемноген абепарвовек было изучено в завершённых клинических исследованиях START [104], STRIVE-EU [101] и STRIVE-US [106] у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 9 месяцев, а также в исследовании SMART у детей с весом более 8,5 кг до 21 кг с подтвержденным диагнозом СМА, ранее получавших терапию другими патогенетическими препаратами (нусинерсен** или рисдиплам**) [140]. Продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в указанных группах пациентов. Применение препарата онасемноген абепарвовек было также изучено в исследовании SPRINT у пациентов с досимптомной (доклинической) стадией СМА в возрасте до 6 недель [132, 133]. Результаты клинических исследований и систематических обзоров с проведением мета-анализов свидетельствуют, что применение онасемноген абепарвовека в терапевтической дозе у пациентов как с доклинической (досимптомной) стадией заболевания, так и с симптомами СМА обеспечивает быстрое развитие терапевтического эффекта, нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции, оцененное по различным шкалам оценки двигательной активности по сравнению с естественным течением заболевания [101, 104, 106, 132, 133, 140-143].

Рекомендуется как можно раньше начинать патогенетическую терапию всем пациентам со СМА 5q после молекулярно-генетического подтверждения диагноза, включая пациентов, выявленных в рамках скрининга новорожденных, с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта [60, 155, 156, 158-161].

Комментарии: на сегодняшний день накоплены данные, свидетельствующие о том, что даже у пациентов, выявленных в скрининге новорожденных, могут выявляться первые признаки СМА вскоре после рождения, поэтому так важно инициировать терапию как можно раньше с целью улучшения прогноза [155, 156, 158-161]. При этом следует помнить, что у пациентов с тяжёлыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления фенотипа вне зависимости от количества произведённого белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии.

Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМА 1 типа, в качестве патогенетической терапии заболевания [61].

Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМA 1 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [168-172].

Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [63].

Рекомендуется пациентам со СМА 5q после введения нусинерсен** при наличии клинических показаний, необходимо выполнить лабораторный мониторинг следующих показателей: исследование уровня тромбоцитов, показатели свертываемости крови (НМУ: Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), определение количества белка в суточной моче, исследование ликвора (НМУ: «Серологическое исследование ликвора») [63, 64].

Комментарий: после введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность.

Рекомендуется применение препарата нусинерсен** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом c 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [66].

Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [173-175].

Рекомендуется применение препарата онасемноген абепарвовек однократно у пациентов со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 в качестве патогенетической терапии заболевания [101, 138].

Комментарии: основными ограничениями к применению препарата является наличие антител к AAV9, также ограничениями к применению препарата могут являться заболевания печени, наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия. При тяжелом функциональном статусе пациента и длительном течении заболевания введение препарата может не оказать должного эффекта. Препарат онасемноген абепарвовек, применяемый однократно, представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена SMN1. Трансген при попадании в ядро мотонейрона замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов [102-104]. Тестирование на наличие антител к аденоассоциированному вирусу 9 серотипа (ААV9) должно быть проведено пациентам для подтверждения возможности осуществления генозаместительной терапии. Препарат вводится внутривенно капельно. Введение генозаместительной терапии должно выполняться в условиях стационара, имеющего или отделения реанимации, или отделения интенсивной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами применения онасемноген абепарвовека являются повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, рвота и пирексия. За 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека необходима иммуномодуляция глюкокортикоидами (см. следующий тезис). В постинфузионном периоде необходимо проводить контроль лабораторных параметров функции печени (определение активности АЛТ в крови, определение активности АСТ в крови и исследование уровня общего билирубина в крови), исследование уровня тромбоцитов в крови и исследование уровня тропонина I в крови, а также мониторинг возможных нежелательных явлений в течение как минимум 3 месяцев после инфузии онасемноген абепарвовека и в других случаях при наличии клинических показаний [101].

Рекомендуется пациентам со СМА, которым назначен онасемноген абепарвовек, за 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека иммуномодуляция глюкокортикоидами (#преднизолон** перорально из расчета 1 мг/кг/сут. или эквивалентная доза другого препарата из группы глюкокортикоидов) [101, 105-107].