ГЛАВА 2 ЗАБОЛЕВАНИЯ И СОСТОЯНИЯ С НАРУШЕНИЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

2.1. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Полноценная иммунная защита определяется взаимодействием большого числа различных клеток и клеточных рецепторов, поэтому возможно возникновение значительного количества дефектов в этой сложной системе, снижающих ее эффективность. Результатом этих дефектов является повышенная восприимчивость к инфекциям, приводящая к тяжелым острым, или рецидивирующим, хроническим заболеваниям, имеющим свою специфику. Иммунодефицит – это нарушение способности иммунной системы распознавать, запоминать и элиминировать из внутренней среды организма агенты чужеродной генетической природы.

Выделяют генетически обусловленный первичный иммунодефицит (ПИД). Дефект конкретных генов может приводить к нарушению работы целых иммунных органов (как, например, при синдроме Ди Джорджи), дефекту или остановке дифференцировки клеток на определенной стадии (например, агаммаглобулинемия или тяжелая комбинированная иммунная недостаточность), недостатку или отсутствию передачи внутриклеточных сигналов и вследствие этого – к нарушению работы клеток (например, гипер-IgМ-синдром). Некоторые генетические отклонения, вызывающие первичный иммунодефицит, наследуются сцепленно с половой Х-хромосомой, эти заболевания передаются по женской линии мальчикам от здоровых матерей – носительниц патологических генов. Другие заболевания наследуются аутосомно-доминантно, при этом достаточно одного поврежденного гена для развития заболевания. В таких семьях можно проследить больных с ПИД в каждом поколении. И, наконец, большая часть ПИДС наследуются аутосомно-рецессивно, когда каждый из родителей является здоровым носителем дефектного гена, а при сочетании двух таких генов у ребенка развивается заболевание. Такие формы наследования нередко встречаются при близкородственных браках. Надо отметить, что при любой форме наследования возможно возникновение дефекта denovo – когда мутация возникает впервые в процессе раннего эмбрионального развития плода и не присутствует у предыдущих поколений данной семьи.

Такие случаи составляют до 30% при всех ПИД.

Первичные иммунодефициты встречаются с частотой 1:10 000 у новорожденных и нередко диагностируются спустя годы после рождения. Между тем запоздалый диагноз ПИД может негативно отразиться на прогнозе течения болезни. Радикальными формами лечения ПИД считают трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток и генную терапию. Учитывая сложность и многообразие функций иммунной системы, ПИД могут осложняться не только инфекционными, но и аутоиммунными, опухолевыми, воспалительными состояниями и протекать под видом самых разнообразных заболеваний. Так, например, кожные симптомы, сходные с атопическим дерматитом, наблюдаются при синдроме Оменна, синдроме Вискотта – Олдрича. Под маской гематологических заболеваний могут протекать аутоиммунные цитопении (анемия, тромбоцитопения, нейтропения), комбинированные иммунодефициты, общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), а также цитопении вследствие нарушения структуры, дифференцировки/ пролиферации либо метаболизма клеток крови (нейтропения при Х-сцепленной агаммаглобулинемии, тромбоцитопения, анемия при дефиците аденозиндезаминазы). Под маской рецидивирующих крапивниц могут протекать заболевания, обусловленные наследственным дефицитом компонентов комплемента или наследственным дефектом регуляции выработкиIL-1 (аутовоспалительные синдромы).

Согласно современной классификации, принятой в 2007 г., все описанные на сегодняшний день генетически опосредованные иммунодефициты разделены на восемь групп, в каждой из которых, в свою очередь, выделяют подгруппы:

Первичные иммунодефициты можно заподозрить, если у больного имеют место:

• бактериальная пневмония в возрасте до 6 месяцев или повторная пневмония,
• тяжелые, рецидивирующие гнойные заболевания,
• парапроктит, аноректальные свищи,
• упорная экзема,
• тромбоцитопения,
• упорная молочница, микоз слизистых оболочек и кожи,
• осложненная ЛОР-патология (мастоидит, абсцесс мозга, менингит),
• одновременное заболевание синуситом, отитом, пневмонией,
• рецидивирующий синусит; средний отит после 5-летнего возраста,
• тяжелое течение ветряной оспы,
• пневмоцистная пневмония или другая оппортунистическая инфекция,
• упорная, не поддающаяся диетической коррекции диарея,
• вакцино-ассоциированный полиомиелит или генерализованная инфекция после вакцинации БЦЖ.

Общие черты различных ПИД:

• рецидивирующие и хронические инфекции дыхательных путей придаточных пазух, кожи (гнойные поражения характерны для недостаточности фагоцитоза и болезни Брутона), ЖКТ – часто вызываемые оппортунистическими микроорганизмами, простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации и торпидные к обычной терапии;
• гематологические дефициты: лейкопении, тромбоцитопении, анемии; w аутоиммунные расстройства: СКВ-подобный синдром, артриты, хронический гепатит;
• нередко ПИД сочетается с аллергическими реакциями в виде экземы, ангиоотека, аллергическими реакциями на введение лекарственных препаратов;
• опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ПИД встречаются в 1000 раз чаще;
• у больных ПИД часто отмечаются расстройства пищеварения, диарея, мальабсорбция;
• больные ПИД отличаются необычными реакциями на вакцинацию, применение у них живых вакцин опасно генерализацией инфекции;
• первичные ПИД часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос.

У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Вероятность ПИД возрастает, если в семье встречались подобные заболевания или случаи смерти от инфекции в раннем возрасте. Большинство ПИД наследуют аутосомно-рецессивно или они сцеплены с Х-хромосомой.

Частые, но не тяжелые ОРИ, рецидивирующий отит в возрасте до 5 лет, инфекция мочевых путей, общая астения – не являются признаками первичных иммунодефицитов.

Основные примеры первичных иммунодефицитов, изложенные ниже, помогут врачу-педиатру заподозрить пациентов с этой патологией.

Дефицит антителопродукции или нарушения гуморального иммунитета (составляют 50–60% всех первичных иммунодефицитов). Характеризуется рецидивирующими гнойными инфекциями (отит, синусит, пневмония, менингит). Возбудителями их служат пневмококки, стрептококки и Haemophilus infl uenzae. В 4–6 месяцев жизни изолированный дефицит антител может быть бессимптомным, первые симптомы обычно проявляются по мере снижения уровня материнских IgG-антител. Классический иммунодефицит этой группы – агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия), при которой отсутствуют В-лимфоциты вследствие нарушения их созревания в костном мозге.

Другим частым гуморальным дефектом является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), дебютирующая как недостаточность В-лимфоцитов, однако нередко в последующем захватывающая и Т-клеточное звено иммунитета. Эта патология иммунной системы может проявляться в любом возрасте. При этом иммунодефиците снижена продукция иммуноглобулинов двух и более классов. В основе терапии больных этой группы лежит пересадка костного мозга или регулярная пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами для внутривенного введения (ВВИГ), при наличии сформировавшихся очагов хронической инфекции – противомикробная терапия, сочетающаяся с хирургическим удалением очагов инфекции.

Нарушения Т- и В-клеточного иммунитета – комбинированные иммунодефициты (составляют 5–10% всех первичных иммунодефицитов). В их основе лежит нарушение пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. При этом страдает как функция Т-лимфоцитов, так и синтез антител в связи с нарушением Т-клеточной помощи В-лимфоцитам. При этих состояниях отмечаются рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Комбинированный первичный иммунодефицит может проявляться тяжелым хроническим кандидозом у грудных детей, системными проявлениями вирусной инфекцией, а также оппортунистическими инфекциями. Стойкая диарея может быть первым признаком комбинированного иммунодефицита. Наиболее тяжелым заболеванием этой группы является тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, которая проявляется в первые месяцы жизни и без проведения трансплантации гематопоэтических стволовых клеток заканчивается летальным исходом в первые годы жизни. К другим комбинированным ПИДС относят некоторые варианты гипер-IgM-синдрома, при котором нарушение функции Т-лимфоцитов приводит, помимо клеточного дефекта, к нарушению переключения синтеза иммуноглобулинов IgM на IgG.

Дефекты системы цитокинов и внутриклеточных белков, трансдукторов сигналов (например, STAT1 – signal transducer and activator of transcription – трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции) встречаются редко. Они могут быть отнесены к группе комбинированных ПИДС. Основным видом терапии больных этой группы является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В процессе подготовки к ТГСК больные должны получать заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами, профилактическую противомикробную, по показаниям – противовирусную терапию.

Иммунодефицитные состояния, связанные с другими значительными дефектами.

К этой группе относятся так называемые синдромальные заболевания, при которых отмечается иммунодефицит (как правило, комбининрованный), а также патология других органов и систем. В целом для этой группы характерны инфекции, в том числе и оппортунистические, а также повышенная частота развития аутоиммунных и опухолевых заболеваний.

Синдром Ди Джорджи (синдром делеции 22-й хромосомы) – частая хромосомная аберрация, выражающаяся в нарушении закладки органов, происходящих из 3-й жаберной дуги. При этом синдроме отмечаются аномалии лицевого скелета, расщелины твердого нёба, пороки сердца, гипоплазия тимуса и паращитовидной железы, иногда другие аномалии развития. Патогенетической терапии на сегодняшний день не существует, однако у большинства больных степень выраженности иммунологического дефекта при соответствующей заместительной терапии совместима с хорошим качеством и продолжительностью жизни. Больные с синдромом Ди Джорджи получают пожизненную заместительную терапию ВВИГ, профилактическую противомикробную терапию, посиндромную терапию осложнений. В редких случаях, при полной аплазии тимуса, возможна его трансплантация совместно с трансплантацией стволовых клеток.

Гипер-IgE-синдром (ранее называемый синдромом Иова, Job syndrome) относят к редким первичным иммунодефицитам. Он характеризуется стафилококковыми рецидивирующими абсцессами кожи, лимфатических узлов, пневмониями с формированием пневматоцеле, особенностями строения лицевого скелета, формированием двойного ряда зубов, остеопорозом и повышением уровня IgE в сыворотке крови. В типичных случаях гипер-IgE-синдром наследуется либо как аутосомно-доминантное, либо как спорадическое заболевание (дефект гена STAT3). При рецессивном наследовании (дефект гена DOCK8) клинические проявления синдрома отличаются: у этих больных реже выражены скелетные аномалии, однако нередко имеют место тяжелые вирусные инфекции. Больные получают пожизненную противомикробную профилактическую терапию, в тяжелых случаях возможна трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Синдром Вискотта – Олдрича – редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением размеров тромбоцитов), иммунодефицита. Синдром Вискотта – Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведет к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРИ, бронхолегочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например, кровавая диарея. В более старшем возрасте для этих больных характерно развитие аутоиммунной патологии, опухолей. Большинство больных нуждаются в проведении ТГСК, за исключением крайне редких случаев легкого течения заболевания в виде изолированной тромбоцитопении, при которой возможна терапия агонистами тромбопоэтиновых рецепторов.