ГЛАВА 2 ЗАБОЛЕВАНИЯ И СОСТОЯНИЯ С НАРУШЕНИЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Вероятность ПИД возрастает, если в семье встречались подобные заболевания или случаи смерти от инфекции в раннем возрасте. Большинство ПИД наследуют аутосомно-рецессивно или они сцеплены с Х-хромосомой.

Частые, но не тяжелые ОРИ, рецидивирующий отит в возрасте до 5 лет, инфекция мочевых путей, общая астения – не являются признаками первичных иммунодефицитов.

Основные примеры первичных иммунодефицитов, изложенные ниже, помогут врачу-педиатру заподозрить пациентов с этой патологией.

Дефицит антителопродукции или нарушения гуморального иммунитета (составляют 50–60% всех первичных иммунодефицитов). Характеризуется рецидивирующими гнойными инфекциями (отит, синусит, пневмония, менингит). Возбудителями их служат пневмококки, стрептококки и Haemophilus infl uenzae. В 4–6 месяцев жизни изолированный дефицит антител может быть бессимптомным, первые симптомы обычно проявляются по мере снижения уровня материнских IgG-антител. Классический иммунодефицит этой группы – агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия), при которой отсутствуют В-лимфоциты вследствие нарушения их созревания в костном мозге.

Другим частым гуморальным дефектом является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), дебютирующая как недостаточность В-лимфоцитов, однако нередко в последующем захватывающая и Т-клеточное звено иммунитета. Эта патология иммунной системы может проявляться в любом возрасте. При этом иммунодефиците снижена продукция иммуноглобулинов двух и более классов. В основе терапии больных этой группы лежит пересадка костного мозга или регулярная пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами для внутривенного введения (ВВИГ), при наличии сформировавшихся очагов хронической инфекции – противомикробная терапия, сочетающаяся с хирургическим удалением очагов инфекции.

Нарушения Т- и В-клеточного иммунитета – комбинированные иммунодефициты (составляют 5–10% всех первичных иммунодефицитов). В их основе лежит нарушение пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. При этом страдает как функция Т-лимфоцитов, так и синтез антител в связи с нарушением Т-клеточной помощи В-лимфоцитам. При этих состояниях отмечаются рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Комбинированный первичный иммунодефицит может проявляться тяжелым хроническим кандидозом у грудных детей, системными проявлениями вирусной инфекцией, а также оппортунистическими инфекциями. Стойкая диарея может быть первым признаком комбинированного иммунодефицита. Наиболее тяжелым заболеванием этой группы является тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, которая проявляется в первые месяцы жизни и без проведения трансплантации гематопоэтических стволовых клеток заканчивается летальным исходом в первые годы жизни. К другим комбинированным ПИДС относят некоторые варианты гипер-IgM-синдрома, при котором нарушение функции Т-лимфоцитов приводит, помимо клеточного дефекта, к нарушению переключения синтеза иммуноглобулинов IgM на IgG.

Дефекты системы цитокинов и внутриклеточных белков, трансдукторов сигналов (например, STAT1 – signal transducer and activator of transcription – трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции) встречаются редко. Они могут быть отнесены к группе комбинированных ПИДС. Основным видом терапии больных этой группы является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В процессе подготовки к ТГСК больные должны получать заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами, профилактическую противомикробную, по показаниям – противовирусную терапию.

Иммунодефицитные состояния, связанные с другими значительными дефектами.

К этой группе относятся так называемые синдромальные заболевания, при которых отмечается иммунодефицит (как правило, комбининрованный), а также патология других органов и систем. В целом для этой группы характерны инфекции, в том числе и оппортунистические, а также повышенная частота развития аутоиммунных и опухолевых заболеваний.

Синдром Ди Джорджи (синдром делеции 22-й хромосомы) – частая хромосомная аберрация, выражающаяся в нарушении закладки органов, происходящих из 3-й жаберной дуги. При этом синдроме отмечаются аномалии лицевого скелета, расщелины твердого нёба, пороки сердца, гипоплазия тимуса и паращитовидной железы, иногда другие аномалии развития. Патогенетической терапии на сегодняшний день не существует, однако у большинства больных степень выраженности иммунологического дефекта при соответствующей заместительной терапии совместима с хорошим качеством и продолжительностью жизни. Больные с синдромом Ди Джорджи получают пожизненную заместительную терапию ВВИГ, профилактическую противомикробную терапию, посиндромную терапию осложнений. В редких случаях, при полной аплазии тимуса, возможна его трансплантация совместно с трансплантацией стволовых клеток.

Гипер-IgE-синдром (ранее называемый синдромом Иова, Job syndrome) относят к редким первичным иммунодефицитам. Он характеризуется стафилококковыми рецидивирующими абсцессами кожи, лимфатических узлов, пневмониями с формированием пневматоцеле, особенностями строения лицевого скелета, формированием двойного ряда зубов, остеопорозом и повышением уровня IgE в сыворотке крови. В типичных случаях гипер-IgE-синдром наследуется либо как аутосомно-доминантное, либо как спорадическое заболевание (дефект гена STAT3). При рецессивном наследовании (дефект гена DOCK8) клинические проявления синдрома отличаются: у этих больных реже выражены скелетные аномалии, однако нередко имеют место тяжелые вирусные инфекции. Больные получают пожизненную противомикробную профилактическую терапию, в тяжелых случаях возможна трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Синдром Вискотта – Олдрича – редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением размеров тромбоцитов), иммунодефицита. Синдром Вискотта – Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведет к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРИ, бронхолегочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например, кровавая диарея. В более старшем возрасте для этих больных характерно развитие аутоиммунной патологии, опухолей. Большинство больных нуждаются в проведении ТГСК, за исключением крайне редких случаев легкого течения заболевания в виде изолированной тромбоцитопении, при которой возможна терапия агонистами тромбопоэтиновых рецепторов.

Дефекты системы фагоцитоза составляют 10–15% всех первичных иммунодефицитов и часто сопровождаются тяжелыми инфекциями, обусловленными нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов, а также внутриклеточного «киллинга» бактерий и завершенности фагоцитоза.

Тяжелая врожденная нейтропения является примером количественного дефекта нейтрофилов. При этом могут наблюдаться изъязвления слизистой рта и периодонтит, а также тяжелые, в том числе системные, бактериальные инфекции. К наиболее типичным функциональным дефектам фагоцитоза можно отнести хроническую гранулематозную болезнь, которая развивается у лиц с наследственным нарушением продукции активных форм кислорода в клетках миелоидного ряда. Заболевание характеризуется инфекциями бактериальной и грибковой природы, с образованием холодных абсцессов и гранулем. Больные нуждаются в профилактической антибактериальной и противогрибковой терапии, по показаниям – стимуляции гранулоцитопоэза препаратами ГКСФ, в тяжелых случаях – трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.

Дефекты комплемента составляют 2% всех первичных иммунодефицитов и могут проявляться полным отсутствием компонентов комплемента или уменьшением его активности. Например, генетические дефекты в продукции инактиватора С1-компонента комплемента приводят к развитию наследственного ангионевротического отека. Дефекты в субъединицах С1, С3 и С2 предрасполагают к развитию болезней иммунных комплексов – аутоиммунных заболеваний, а дефекты в компонентах С5–С9 – к инфекциям, вызванным менингококком.

Дефекты ауторегуляции. К этой группе ПИДС относятся не только инфекции, но и аутоиммунные и онкологические заболевания. Примером может служить синдром иммунодефицита, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой (IPEX). Это редкое Х-сцепленное заболевание, связанное с дисфункцией фактора транскрипции FOXP3, необходимой для нормальной функции регуляторных Т-клеток. Заболевание проявляется аутоиммунной энтеропатией, кожными симптомами по типу псориаза или экземы, дистрофией ногтей, алопецией, буллезным пемфигоидом, аутоиммунными эндокринопатиями. Единственным видом патогенетической терапии является трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. Примером менее тяжелого заболевания из данной группы может быть аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, при котором различные генетические дефекты приводят к нарушению апоптоза лимфоцитов. Состояние сопровождается лимфопролиферацией, развитием аутоиммунных осложнений (в первую очередь цитопений), опухолевых состояний. Больные нуждаются в посиндромной терапии осложнений.

Таким образом, в данном разделе приведены только отдельные примеры ПИД, которые на сегодняшний день насчитывают более 250 нозологий. Очень важно, чтобы педиатры были более внимательны по отношению к ПИД, что будет способствовать более своевременной диагностике и терапии данной группы заболеваний.

Наряду с первичными иммунодефицитами существуют малые аномалии иммунной системы, с которыми могут быть связаны частые заболевания дыхательной системы и ЛОР-органов. Они могут обнаруживаться у клинически здоровых детей. У детей раннего возраста может отмечаться физиологическая недостаточность иммуноглобулинов, в некоторых случаях наблюдается конституционная задержка становления иммунного статуса.