До недавнего времени этиологические факторы возникновения эпилептических энцефалопатий, ассоциированных с продолженной эпилептиформной активностью медленного сна, оставались в значительной степени неизученными. Основное значение придавалось как структурным дефектам коры и подкорковых (таламических) структур головного мозга, так и генетическим нарушениям. Часто причинами эпилептической дезтинтеграции становятся структурные поражения таламуса и микрогирии с поражением лобных, височных или затылочных долей мозга, сопровождающиеся своими клиническими особенностями. Однако, во многих случаях, МРТ не выявляет никаких отклонений. В этом случае состояния рассматривались в рамках идиопатических фокальных форм эпилепсии с наследственной предрасположенностью, при которых генетически детерминированными являются возраст-зависимые центротемпоральные острые волны (ДЭНД, ДЭПД, ДЭРД), а не эпилептические приступы.
Этиология нарушений при заболеваниях спектра афазии-эпилепсии оставалась спорной, лишь недавно были открыты гены, связанные с развитием синдрома Ландау-Клеффнера и подобных ему состояний. Генетические исследования выявили сложное наследование с фенотипической гетерогенностью. У пациентов выявляются нечастые семейные формы заболеваний, ассоциированных с доброкачественными эпилептиформными разрядами детского возраста (ДЭНД, ДЭПД, ДЭРД) и продолженной эпилептиформной активностью в фазе медленного сна, но, в большинстве случаев, преобладает отягощенность по фебрильно провоцируемым и фокальным эпилептическим приступам. В редких случаях отмечались семейные формы заболеваний с роландической эпилепсией, ассоциированной с речевой диспраксией. Данные исследования стали отправной точкой для изучения взаимодействия между генами и развитием организма.
Микроделеции и микродупликации существуют в популяции клинически здоровых людей, однако могут встречаться при семейных и впервые возникших формах эпилепсии, ассоциированной с электрическим эпилептическим статусом медленного сна (ESES). Мутации субъединицы гена GRIN2A рецепторов N-methyl-D-aspartate (NMDA) в качестве первой выявленной моногенной причины развития нарушений спектра афазии-эпилепсии могут выявляться у 20% пациентов с нарушениями данного спектра. Предполагается, что глутаматные рецепторы играют ключевую роль в этих нарушениях. Пациенты с мутациями GRIN2A имеют определенный речевой и языковой фенотип, что может помочь с диагнозом. Фенотип людей с мутациями GRIN2A включает дизартрию и речевую диспраксию. Фенотип речи GRIN2A подобен фенотипу пациентов с мутациями FOXP2 (мутации FOXP2 связанны с серьезным нарушением речи без эпилепсии, речь у таких пациентов часто неразборчива по сравнению с более «мягкими» речевыми нарушениями при наличии GRIN2A мутации). Отмечаются генетически детерминированные нарушения речи, языка, интеллектуальной сферы, в т.ч. с формированием нарушений аутистического спектра и комплексных нарушений развития. Мутации гена GRIN2A были идентифицированы при синдромах эпилепсии, ассоциированной с ESES, составивших от 9% до 20% и выявляются у пациентов с синдромом Ландау-Клеффнера и эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом медленного сна. Преобладали семейные формы заболеваних, хотя выявлялись и мутации de novo. Мутации GRIN2A также находят при аутосомно-доминантной роландической эпилепсии, ассоциированной с речевой диспраксией (ADRESD). Мутации GRIN2A редко встречались при доброкачественных эпилептиформных паттернах сна, достигая на 3.6 %. Таким образом, мутация чаще встречается при фенотипах с более серьезным клиническим проявлением. GRIN2A кодирует субъединицу NR2A глутамат-N-methyl-D-аспартат (NMDA) рецептора. Функционирование рецептора NMDA связано с формированием медленной активности сна. Рецептор NMDA состоит из двух субъединиц NR1 и двух субъединиц NR2. NR2A субъединица обеспечивает функционирование рецептора NMDA, контроль выброса глутамата в синаптические щели и изменения свойств нейронных каналов. В мозге человека NR2A определяется во многих корковых и подкорковых структурах, включая центры речи и языка. Нарушение функционирования рецептора NMDA в базальных ганглиях может привести к нарушению моторной речи с развитием у детей дизартрии и речевой апраксии. Однако у некоторых пациентов отмечаются речевые нарушения без приступов, что позволяет предположить возможное отсутствие четкой связи между данной мутацией и самими эпилептическими приступами. В настоящее время изучается возможность связи эпилептических синдромов, ассоциированных с эпилептическим электрическим статусом медленного сна, с изменениями в генах RBFOX1 и RBFOX3. В исследованиях мутации RBFOX1 ассоциировались с эпилепсией, интеллектуальным дефицитом, проявлениями аутистического спектра, встречались у пациентов с ДЭПД и эпилептическим электрическим статусом медленного сна. Однако указанные изменения правильнее расценивать в рамках факторов риска развития болезни, а не ее основных причин.