ЛЕЧЕНИЕ

Лечение боли умеренной интенсивности

При болях умеренной интенсивности или непереносимости ненаркотических анальгетиков и НПВП применяются слабые опиоиды или малые дозы сильных опиоидов, пептидные анальгетики.

Из препаратов слабых опиоидов в РФ доступен только трамадол, в т. ч. в форме фиксированной комбинации с парацетамолом. Трамадол является пролекарством. Вариабельность ответа на стартовую дозу трамадола может быть обусловлена различиями в скорости метаболизма, состоянием печени и одновременным приемом лекарственных препаратов, модифицирующих активность цитохромов. Изомеры активных метаболитов трамадола обладают различным механизмом действия — опиоидным и неопиоидным, связанным с ингибированием обратного захвата норадреналина и серотонина. Последнее обусловливает наличие дополнительных лекарственных взаимодействий трамадола с серотонинергическими средствами (антидепрессантами, антиэметиками), а также нежелательных явлений (стимуляции ЦНС, серотонинового синдрома).

Максимальная суточная доза трамадола составляет 400 мг («потолок аналгезии»). Превышение этой дозы приводит к незначительному увеличению обезболивающего эффекта, но повышает риск развития нежелательных явлений. У пожилых и ослабленных пациентов не рекомендуется превышать суточную дозу трамадола свыше 300 мг.

Возможно применение препарата тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид в дозе 4 мг подкожно 2–3 раза в сутки, у пациентов с умеренным болевым синдромом, в том числе получающим противоопухолевое лечение, которым требуется избежать риска эйфорического действия, физического и психологического привыкания, риска лекарственного взаимодействия, а также иных опиоид-ассоциированных нежелательных явлений.

Тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид целесообразно применять у пациентов для разрешения опиоид-ассоциированных нежелательных явлений, развивающиеся на фоне применения опиоидов. Назначение тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида возможно для улучшения контроля боли или для уменьшения нежелательных явлений.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи (ЕАПП/EAPC, 2012), в качестве альтернативы «слабым» опиоидам для терапии умеренной боли можно использовать «сильные» опиоиды в низких дозах. Применительно к зарегистрированным в РФ препаратам на второй ступени терапии могут использоваться: морфин перорально в дозе до 30 мг/ сут., оксикодон (в составе таблеток пролонгированного действия оксикодон/ налоксон) до 20 мг/ сут., фентанил в форме ТТС в дозировке 12,5 мкг/ ч (на 72 ч), тапентадол перорально — до 100 мг/ сут., бупренорфин (в составе таблеток подъязычных бупренорфин/ налоксон) до 0,4 мг/ сут. Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защечных таблеток, эффект которого развивается в течение 5–10 мин и продолжается 3–4 ч, может применяться для терапии умеренной боли в качестве альтернативного препарата в суточной дозе до 120 мг. Однако его наиболее целесообразно использовать для терапии прорывов боли.

Применение тримеперидина для длительной терапии хронической боли недопустимо, поскольку его метаболит нормеперидин нейротоксичен и обладает способностью к кумуляции (при недостаточной элиминации он способен вызывать тяжелые психозы и судороги).

Для усиления эффекта основных анальгетиков второй ступени по показаниям (для терапии нейропатической боли, спастических состояний и пр.) назначаются адъювантные и симптоматические средства (рис. 5).

Доказательные данные: для терапии онкологической боли умеренной интенсивности показано назначение слабых опиоидов или сильных опиоидов в малых дозах, в т. ч. в комбинации с ненаркотическими анальгетиками/ НПВП, пептидные анальгетики.

Лечение боли сильной интенсивности

Боль сильной интенсивности требует применения сильных опиоидных анальгетиков. Морфин — наиболее широко применяемый препарат для терапии ХБС онкологического генеза. Могут использоваться пероральные формы морфина с немедленным (таблетки, раствор для приема внутрь) или модифицированным (таблетки и капсулы) высвобождением. Продолжительность действия морфина в пероральных формах с немедленным высвобождением составляет 4– 6 ч (аналогично инъекциям), в пролонгированных формах — 10–12 ч. Препараты морфина короткого действия наиболее удобны для титрования дозы и терапии прорывов боли. Пролонгированные формы, назначаемые дважды в сутки, наиболее удобны для контроля постоянной боли. В случае невозможности перорального приема может использоваться раствор морфина для инъекций 1 мг/ мл в амп. Подкожное введение морфина является наиболее предпочтительным путем введения инъекционной формы препарата как наименее травматичный и болезненный, хотя принципиально возможно внутривенное и внутримышечное введение. Необходимо учитывать эквианальгетический потенциал морфина при пероральном и инъекционном применении, находящийся в диапазоне 1:2–1:3, т. е. доза морфина для инъекционного введения в 2–3 раза меньше по сравнению с дозой для перорального приема. Максимальной дозы морфина у опиоидтолерантных пациентов не существует. Каждому пациенту доза препарата титруется до наименьшей эффективной и удовлетворительно переносимой.

Фентанил в форме ТТС (пластыря) наиболее подходит пациентам со стабильной потреб-

ностью в опиоидах (т. е. опиоид-толерантным). Является терапией выбора у пациентов  с нарушением глотания; обструкцией ЖКТ; плохой переносимостью морфина; низким комплаенсом к пероральной терапии морфином или другим опиоидам. Кроме того, в виду метаболизма фентанила до неактивных продуктов, препарат подходит для терапии сильного ХБС у пациента с нарушением функции почек, в т. ч. с хронической болезнью почек 4 и 5 стадий (рСКФ <30 мл/мин).

Относительный риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошноты, рвоты, запора), задержки мочи и сонливости при применении ТТС фентанила на 30– 60% ниже, чем при использовании пероральных форм морфина.

Обезболивающий эффект трансдермальных опиоидов развивается постепенно, поэтому при первом применении ТТС в течение первых суток необходимо сохранять прежнюю обезболивающую терапию. Начальную оценку максимального обезболивающего эффекта ТТС опиоида следует проводить не ранее чем через 24 ч после аппликации,  а окончательную — после достижения стационарной концентрации опиоида в крови (2 последовательные аппликации пластыря).

Требуется соблюдать осторожность при применении ТТС у пациентов с кахексией и лихорадкой. Нельзя подвергать пластырь действию внешних источников тепла (грелки, одеяла с подогревом, сауна и пр.), т. к. скорость высвобождения фентанила из системы может увеличиться, и возникнет угроза передозировки.

Продолжительность действия ТТС фентанила составляет 3 суток. Поскольку фентанил является чистым агонистом µ-опиатных рецепторов, он не имеет максимальной суточной дозы у опиоид-толерантных пациентов.

Фиксированная комбинация оксикодон / налоксон в форме таблеток продленного действия назначается дважды в сутки. Обезболивающее действие развивается за счет оксикодона, имеющего высокую биодоступность при пероральном приеме (около 85%). Налоксон, обладающий низкой биодоступностью при приеме внутрь (менее 3%), действует как антагонист опиатных рецепторов ЖКТ и уменьшает выраженность обстипационного эффекта оксикодона. Максимальная суточная доза таблеток оксикодон/ налоксон составляет 160 / 80 мг.

Фиксированная комбинация бупренорфин / налоксон в форме таблеток подъязычных может назначаться по 1–2 таблетки каждые 6 –8 ч суммарно до 8 таблеток в сутки (1,6 мг бупренорфина). С 2023 г препарат разрешен для терапии хронической боли. Как парциальный агонист μ- и антагонист κ-опиоидных рецепторов бупренорфин имеет более сильный аффинитет к опиоидным рецепторам, но меньшую внутреннюю активность в сравнении с «чистыми» агонистами (морфином, фентанилом и т. п.). Поэтому при применении бупренорфина на фоне действия «чистых» опиоидных агонистов, возможно развитие острого синдрома отмены и усиления боли. Следовательно, бупренорфин / налоксон должен использоваться для лечения болевого синдрома в режиме моноопиоидной терапии (± адъюванты и симптоматические препараты), а в случае развития прорыва боли у данного пациента может применяться дополнительная доза препарата под язык или раствор бупренорфина внутримышечно или внутривенно с учетом суточной дозы бупренорфина, что не всегда приемлемо. Преимуществом бупренорфина перед морфином является меньшая частота и выраженность типичных опиоид-ассоциированных эффектов (запора, угнетения дыхания, седации) и низкий наркогенный потенциал. Наличие налоксона в составе фиксированной комбинации дополнительно уменьшает риск запора. Однако бупренорфин может вызывать артериальную гипертензию и тахикардию. Бупренорфин метаболизируется до активных метаболитов, которые экскретируются почками (30%) и печенью (70%), поэтому относится к опиоидам выбора у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. Однако необходимо иметь в виду существенное увеличение плазменной концентрации налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, что может резко снижать обезболивающее действие бупренорфина.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защечных таблеток, обеспечивающих быстрый, но непродолжительный эффект, требует частого приема. При регулярном приеме в высоких дозах значительно повышается его наркогенный потенциал. Это ограничивает применение пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина в качестве препарата для постоянной терапии сильного ХБС. Максимальная суточная доза препарата составляет 250 мг. В последние годы интерес для лечения выраженной боли представляет отечественный препарат тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид, который благодаря пептидной природе активного вещества не накапливается в организме и не нарушает естественного процесса десенсибилизации и восстановления рецепторов после активации, что обеспечивает отсутствие развития толерантности к антиноцицептивному действию при многократном введении.