ЛЕЧЕНИЕ

Лечение боли сильной интенсивности

Боль сильной интенсивности требует применения сильных опиоидных анальгетиков. Морфин — наиболее широко применяемый препарат для терапии ХБС онкологического генеза. Могут использоваться пероральные формы морфина с немедленным (таблетки, раствор для приема внутрь) или модифицированным (таблетки и капсулы) высвобождением. Продолжительность действия морфина в пероральных формах с немедленным высвобождением составляет 4– 6 ч (аналогично инъекциям), в пролонгированных формах — 10–12 ч. Препараты морфина короткого действия наиболее удобны для титрования дозы и терапии прорывов боли. Пролонгированные формы, назначаемые дважды в сутки, наиболее удобны для контроля постоянной боли. В случае невозможности перорального приема может использоваться раствор морфина для инъекций 1 мг/ мл в амп. Подкожное введение морфина является наиболее предпочтительным путем введения инъекционной формы препарата как наименее травматичный и болезненный, хотя принципиально возможно внутривенное и внутримышечное введение. Необходимо учитывать эквианальгетический потенциал морфина при пероральном и инъекционном применении, находящийся в диапазоне 1:2–1:3, т. е. доза морфина для инъекционного введения в 2–3 раза меньше по сравнению с дозой для перорального приема. Максимальной дозы морфина у опиоидтолерантных пациентов не существует. Каждому пациенту доза препарата титруется до наименьшей эффективной и удовлетворительно переносимой.

Фентанил в форме ТТС (пластыря) наиболее подходит пациентам со стабильной потреб-

ностью в опиоидах (т. е. опиоид-толерантным). Является терапией выбора у пациентов  с нарушением глотания; обструкцией ЖКТ; плохой переносимостью морфина; низким комплаенсом к пероральной терапии морфином или другим опиоидам. Кроме того, в виду метаболизма фентанила до неактивных продуктов, препарат подходит для терапии сильного ХБС у пациента с нарушением функции почек, в т. ч. с хронической болезнью почек 4 и 5 стадий (рСКФ <30 мл/мин).

Относительный риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошноты, рвоты, запора), задержки мочи и сонливости при применении ТТС фентанила на 30– 60% ниже, чем при использовании пероральных форм морфина.

Обезболивающий эффект трансдермальных опиоидов развивается постепенно, поэтому при первом применении ТТС в течение первых суток необходимо сохранять прежнюю обезболивающую терапию. Начальную оценку максимального обезболивающего эффекта ТТС опиоида следует проводить не ранее чем через 24 ч после аппликации,  а окончательную — после достижения стационарной концентрации опиоида в крови (2 последовательные аппликации пластыря).

Требуется соблюдать осторожность при применении ТТС у пациентов с кахексией и лихорадкой. Нельзя подвергать пластырь действию внешних источников тепла (грелки, одеяла с подогревом, сауна и пр.), т. к. скорость высвобождения фентанила из системы может увеличиться, и возникнет угроза передозировки.

Продолжительность действия ТТС фентанила составляет 3 суток. Поскольку фентанил является чистым агонистом µ-опиатных рецепторов, он не имеет максимальной суточной дозы у опиоид-толерантных пациентов.

Фиксированная комбинация оксикодон / налоксон в форме таблеток продленного действия назначается дважды в сутки. Обезболивающее действие развивается за счет оксикодона, имеющего высокую биодоступность при пероральном приеме (около 85%). Налоксон, обладающий низкой биодоступностью при приеме внутрь (менее 3%), действует как антагонист опиатных рецепторов ЖКТ и уменьшает выраженность обстипационного эффекта оксикодона. Максимальная суточная доза таблеток оксикодон/ налоксон составляет 160 / 80 мг.

Фиксированная комбинация бупренорфин / налоксон в форме таблеток подъязычных может назначаться по 1–2 таблетки каждые 6 –8 ч суммарно до 8 таблеток в сутки (1,6 мг бупренорфина). С 2023 г препарат разрешен для терапии хронической боли. Как парциальный агонист μ- и антагонист κ-опиоидных рецепторов бупренорфин имеет более сильный аффинитет к опиоидным рецепторам, но меньшую внутреннюю активность в сравнении с «чистыми» агонистами (морфином, фентанилом и т. п.). Поэтому при применении бупренорфина на фоне действия «чистых» опиоидных агонистов, возможно развитие острого синдрома отмены и усиления боли. Следовательно, бупренорфин / налоксон должен использоваться для лечения болевого синдрома в режиме моноопиоидной терапии (± адъюванты и симптоматические препараты), а в случае развития прорыва боли у данного пациента может применяться дополнительная доза препарата под язык или раствор бупренорфина внутримышечно или внутривенно с учетом суточной дозы бупренорфина, что не всегда приемлемо. Преимуществом бупренорфина перед морфином является меньшая частота и выраженность типичных опиоид-ассоциированных эффектов (запора, угнетения дыхания, седации) и низкий наркогенный потенциал. Наличие налоксона в составе фиксированной комбинации дополнительно уменьшает риск запора. Однако бупренорфин может вызывать артериальную гипертензию и тахикардию. Бупренорфин метаболизируется до активных метаболитов, которые экскретируются почками (30%) и печенью (70%), поэтому относится к опиоидам выбора у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. Однако необходимо иметь в виду существенное увеличение плазменной концентрации налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, что может резко снижать обезболивающее действие бупренорфина.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защечных таблеток, обеспечивающих быстрый, но непродолжительный эффект, требует частого приема. При регулярном приеме в высоких дозах значительно повышается его наркогенный потенциал. Это ограничивает применение пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина в качестве препарата для постоянной терапии сильного ХБС. Максимальная суточная доза препарата составляет 250 мг. В последние годы интерес для лечения выраженной боли представляет отечественный препарат тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид, который благодаря пептидной природе активного вещества не накапливается в организме и не нарушает естественного процесса десенсибилизации и восстановления рецепторов после активации, что обеспечивает отсутствие развития толерантности к антиноцицептивному действию при многократном введении.

В клинических исследованиях была показана высокая анальгетическая эффективность препарата, сопоставимая с действием морфина, и более благоприятный профиль его безопасности относительно морфина [1–3]. Эквианальгетический потенциал препарата — 1:3 относительно морфина. Нежелательные явления были выражено слабо или умеренно и не являлись жизнеугрожающими. На фоне использования тирозил- D-аргинил-фенилаланил-глицин амида отмечены снижение числа опиоид-индуцированных побочных эффектов у пациентов, изначально получавших морфин, меньшая заторможенность, сонливость, более высокая дневная активность пациентов, что может свидетельствовать об улучшении качества их жизни.

Препарат выпускается в растворе для подкожного введения (4 мг / 1 мл) по 1,0 мл в ампулах или по 1,0 мл в шприцах с иглой. Подбор дозы осуществляется индивидуально, титрацией, до достижения адекватного обезболивания, с учетом переносимости. Рекомендуемая начальная разовая доза препарата составляет 4 мг, рекомендуемый диапазон разовых до от 2 до 7 мг, увеличение разовой дозы рекомендуется с шагом не более 2 мг. Оптимальным режимом дозирования является введение по 4 мг 2–3 раза в сутки. Может применяться длительно. Продолжительность терапии устанавливается лечащим врачом. Тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид необходимо хранить в холодильнике (2–8 С°).

На практике показано, что подкожный способ инъекций позволяет пациентам вести привычный образ жизни, не затрудняя их мобильность.

Тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид позволяет избежать воздействия на трансформацию химиотерапевтических препаратов в печени и почках. Может применяться при неэффективности и непереносимости НПВС, у пациентов с орофациальной болью (мукозит, опухоли головы и шеи), с дисфагией, неконтролируемой рвотой или обструкцией желудочно-кишечного тракта, которые не могут принимать пероральные анальгетики или в случаях, когда введение препаратов посредством трансдермальных терапевтических систем недостаточно эффективно или противопоказано (кахексия, гипертермия, гипергидроз, аллергические реакции, пожилые пациенты), а также при плохой переносимости опиоидных анальгетиков.

Тапентадол имеет двойной механизм действия — опиоидный и неопиоидный (норадренергический). В определенной степени фармакологически напоминает трамадол, однако, в отличие от последнего, имеет более высокий анальгетический потенциал (слабее перорального морфина примерно в 2,5 раза), является активным лекарством (эффект не зависит от полиморфизма цитохромов печени), не влияет на обратный захват серотонина (меньший риск лекарственных взаимодействий), метаболизируется, преимущественно до неактивных метаболитов путем глюкуронизации (низкий риск кумуляции при умеренных нарушениях функции почек). Дополнительный норадренергический механизм действия тапентадола позволяет в определенной мере воздействовать на нейропатический компонент боли.

Нейропатическая боль обычно резистентна к терапии опиоидами даже высокой потенции. В случае наличия у пациента нейропатического компонента ХБС более целесообразно не эскалировать дозу основного анальгетика, а дополнять схему терапии адъювантными препаратами (рис. 6). Помимо этого, на данном этапе терапии ХБС используются симптоматические средства, необходимые в т. ч. для купирования нежелательных эффектов опиоидов (см. далее).

Доказательные данные: препаратом первого выбора для терапии онкологической боли сильной интенсивности является оральный морфин, во всех случаях, когда возможен пероральный прием препарата. В качестве альтернативы можно использовать препараты других сильных опиоидов, предпочтительно в неинвазивных формах.

У пациентов с нарушением глотания, тошнотой и рвотой, а также в конце жизни,  у немощных больных и иных случаях, когда продолжение приема препаратов в пероральных лекарственных формах невозможно, может потребоваться инъекционное введение опиоидов. В ряде случаев используется существующий венозный доступ (порт), в большинстве других — подкожное введение. Эффективность, переносимость и доза опиоида при внутривенном и подкожном введении одинаковы, однако при внутривенный путь отличается более быстрой скоростью наступления обезболивающего эффекта. Внутримышечный путь не является предпочтительным в виду большей болезненности для пациента.

Доказательные данные: при невозможности применения опиоидов в пероральных или трансдермальной формах подкожное введение опиоида (морфина) является альтернативой первого выбора. Внутривенное введение опиоида следует использовать при наличии противопоказаний к подкожному введению (отеки, нарушения микроциркуляции, расстройства гемостаза, необходимость введения большой дозы или объема раствора препарата). Анальгетическая активность перорального и внутривенного морфина соотносится как 1:2–1:3.

Болеутоляющий эффект опиоидных анальгетиков реализуется через воздействие на опиатные рецепторы. Они расположены в ЦНС и являются также точками приложения эндорфинов — собственных опиоидных пептидов, выработка которых в случае продолжительных интенсивных болей недостаточна. Резкая отмена или пропуск очередной дозы длительно применяющегося опиоида (особенно, в высокой дозе) или применение антагониста (парциального агониста) опиоидных рецепторов, может спровоцировать синдром отмены с возникновением прорыва боли.

¹ Доза морфина для купирования прорывной боли обычно составляет 10–15% от суммарной суточ­ ной дозы с учетом пути введения (см. ниже).

² Только в случае, если базовым опиоидом является бупренорфин/налоксон.