6.2 Этиология и патогенез
В качестве базовой концепции развития любого функционального заболевания ЖКТ, в том числе СРК, рассматривается биопсихосоциальная модель, предполагающая мультифакториальность ее происхождения. В детском возрасте генетические, социокультурные и средовые факторы могут оказывать большое влияние на психосоциальное развитие человека, его личностные качества, восприимчивость к стрессам и навыки преодоления трудностей [185, 186]. Эти факторы также во многом определяют предрасположенность к дисфункциональным расстройствам ЖКТ, включая нарушения моторики и сенситивности, альтерацию локальных иммунных свойств слизистой оболочки и состава микробиоты. Именно в рамках этой модели формирования СРК центральное место занимает дисфункция оси «головной мозг - ЖКТ» на сенсорном, моторном и нейроэндокринном уровнях. На текущий момент, этиопатогенез СРК рассматривается как сложный мультифакторный процесс, причинно-следственные связи которого продолжают активно изучаться. Наиболее вероятно, что комбинация ряда физиологических, генетических, экологических и психологических факторов у конкретного пациента ведет к развитию определенных комбинаций моторных нарушений ЖКТ [187] и, как следствие, к проявлению симптомов СРК (Приложение Б1).
Вышеуказанные критерии валидны при условии их наличия в течение последних 3 месяцев с началом симптомов не менее 6 месяцев назад [183].
Обновления диагностических критериев включают:
• исключение термина «дискомфорт» в виду неопределенности в его трактовке как пациентом, так и врачом;
• исключение признака «облегчение боли после дефекации», теперь - боль, «связанная с дефекацией»;
• начало клинических проявлений анамнестически в течение не менее 6 месяцев до постановки диагноза;
• определение текущей активности - наличие симптомов в течение последних 3 месяцев;
• конкретизацию частоты симптомов - указанные в критериях симптомы присутствуют не реже 1 раза в неделю (ранее - от 3 дней в месяц)
• отсутствие «симптомов тревоги» [184].
В настоящий момент предполагается, что в возникновении СРК и его клинических проявлений играют роль следующие факторы/механизмы:
• генетическая предрасположенность;
• перенесенные кишечные инфекции;
• качественные и количественные изменения кишечной микробиоты;
• нарушение проницаемости слизистой оболочки кишечника;
• психосоциальные факторы (стрессовые ситуации, депрессивные и тревожные расстройства, эмоциональное/физическое/сексуальное насилие);
• диетические факторы (глютен-содержащие, молочные (лактоза), газообразующие и пр. продукты).
Вышеперечисленные факторы могут индуцировать повышение проницаемости слизистой оболочки, которое в свою очередь обуславлевает два основных компонента патогенеза СРК: нарушения моторной активности кишечника и формирование феномена висцеральной гиперчувствительности.
Нарушения моторики кишечника у пациентов с СРК, помимо формирования болевого синдрома, находят свое отражение и в изменении частоты и кратности стула. Согласно целому ряду исследований, кишечный транзит, как правило, ускоряется при СРК с диареей (СРК-Д) и замедляется при СРК с запором (СРК-З), однако, сообщения о взаимосвязи и корреляции между перистальтикой толстой кишки и подтипами СРК весьма противоречивы.
Рисунок 6.
Ось «микробиота - кишечник - мозг» при СРК (по Philpott H, Gibson P, Th ien F. Irritable bowel syndrome - An inflammatory disease involving mast cells. Asia Pac Allergy. 2011 Apr;1(1):36-42. doi: 10.5415/ apallergy.2011.1.1.36.) [206].
&hide_Cookie=yes)
Висцеральная гиперчувствительность - это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др.), проявляющаяся возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы. Феномен ВГЧ был обнаружен в 70-е годы прошлого столетия в результате оценки порога ощущений больных в ответ на ректальное растяжение и сегодня рассматривается как одна из основных гипотез в объяснении болевого синдрома при СРК и даже была предложена в качестве «биологического маркера» этого заболевания [188]. Этот феномен выявляется среди 50-60% пациентов c СРК и достоверно коррелирует с клиническими симптомами. По наиболее распространенной гипотезе формирования ВГЧ при СРК данный патофизиологический механизм индуцируется цепочкой событий, связанных с повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника и активацией ряда иммунокомпетентных клеток. Последние, вырабатывая ряд цитокинов, оказывают влияние на чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, тем самым индуцируя возникновение феномена висцеральной гиперсенситивности.
Изменения микробиоты кишечника (дисбиоз толстой кишки). Имеется всё больше доказательств того, что значимые изменения со стороны микробиоты кишечника, выявленные во многих исследованиях, прямо или опосредованно оказывают влияние на моторику кишечника, изменяют характер метаболических процессов в его просвете и способствуют развитию иммунного воспаления в слизистой оболочке кишечника у больных СРК [189, 190, 191]. В тонкие механизмы развития такого воспаления низкой степени активности, обусловленного изменениями микробиоценоза кишечника, вовлечены антифлагеллиновые антибактериальные «аутоантитела», в—дефенсин—2 (HBD-2), Toll-like-рецепторы (TLR2 и TLR4), PPAR—Y и целый ряд провоспалительных цитокинов, в том числе TNF-a, IL-ie, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 [192, 193].
В исследованиях доказано, что воспаление является компонентом патогенеза СРК [194, 195], значительную роль в развитии которого играет фактор транскрипции ядерного рецептора гепатоцитов - HNF4a [196, 197]. HNF4-a рассматривается как важный регулятор гомеостаза кишечных эпителиальных клеток и целостности слизистого барьера: поддержание правильной дифференцировки кишечных эпителиальных клеток [198, 199, 200], метаболизма липидов [201, 202] и эпителиальных соединений [200, 203, 204].