6.8.2 Фармакотерапия
Согласно Римским критериям IV пересмотра фармакотерапию предлагается назначать с учетом преобладания у больных СРК тех или иных клинических симптомов [249]. Необходимо избегать стремления «лечить симптомы», а при выборе лечебной стратегии рекомендуется использовать рациональные комбинации препаратов, способные охватить различные патофизиологические звенья СРК, в том числе и одну из главных мишеней терапии - висцеральную гиперчувствительность. При СРК препараты различных групп могут использоваться курсами или в режиме «по необходимости/ требованию», в последнем случае это рекомендуется пациентам с периодически возникающими симптомами и различной их интенсивностью. У большинства больных целесообразно рациональное сочетание препаратов с различным механизмом действия. Все вышеперечисленное требует от врача дифференцированного подхода в выборе препарата или их комбинации, учитывая их стоимость, в том числе, чтобы добиться комплаентно-сти (приверженности, дисциплинированности) со стороны пациента и тем самым добиться успеха в его лечении.
В генезе СРК существенную роль играют нарушения проницаемости на уровне кишечного барьера, обусловленные снижением экспрессии белков, принимающих участие в формировании плотных контактов между эпителиоцитами, способствующее гиперсенситивности, что служит основой формирования симптомов СРК. Это обуславливает необходимость коррекции СПЭП у таких пациентов.
Для нормализации кишечной проницаемости рекомендовано использовать #ребамипид
Комментарии:
Ребамипид относится к препаратам с плей-отропными эффектами, что позволяет ему устранять повышенную проницаемость слизистой оболочки на трёх структурных уровнях, и на всём протяжении ЖКТ. Согласно данным исследований, ребамипид нормализует качественный и количественный состав слизи, а также усиливает плотные контакты клеток путем поддержания экспрессии белков окклюдинов и клаудинов, потенцируя стабильность эпителиального компартмента кишечного барьера. Так, результаты недавнего исследования Парфенова А. И. и соавт. продемонстрировали, что терапия ребамипидом ассоциировалась с разрешением симптомов и достижением периода ремиссии у большего количества пациентов по сравнению с традиционными методами терапии [520-523].
Для купирования боли у пациентов с СРК рекомендованы прежде всего спазмолитики (#алверина цитрат/#симетикон, #гиосцина бутилбромид, #мебеверин, #пинаверия бромид, #тримебутин и др.) с пролонгированным действием и высоким профилем безопасности [250]
Комментарии:
Группа спазмолитиков включает несколько различных по своему механизму действия классов препаратов: антихолинергические, гладкомышечные миорелаксанты, а также селективные блокаторы кальциевых каналов и периферические агонисты опиатных рецепторов. Эффективность препаратов данной группы в сравнении с плацебо (56% против 38% соответственно) подтверждена в метаанализе 23 рандомизированных контролируемых исследований (1888 пациентов). В другом мета-анализе было показано, что спазмолитики значительно эффективнее плацебо в разрешении абдоминальной боли (ОШ 1,52, 95% ДИ: 1,28-1,80).
При отсутствии эффекта от применения спазмолитиков для купирования боли у пациентов с СРК рекомендованы трициклические антидепрессанты (#амитриптиллин, #дезипрамин - стартовая доза 10 мг/сут, целевая доза 10-75 мг/сут на ночь), ограниченно назначаются пациентам СРК с преобладанием запора в связи с возможным усилением констипации.
Комментарии:
Эффективность трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина показана в мета-анализах [251, 252].
Для лечения запора больным СРК в качестве базовой терапии рекомендуется применение объем-формирующих агентов и пищевых волокон, к которым относится #псиллиум [252]
Комментарии:
Пищевые волокна - это компоненты стенки растительных клеток: полисахариды, а также неуглеводные соединения, устойчивые к ферментативному расщеплению в тонкой кишке человека. Пищевые волокна, получаемые из семян подорожника овального (в том числе и из их шелухи), обозначают термином «псиллиум». С позиций доказательной медицины #псиллиум был признан более эффективным средством для лечения запора, чем отруби, #лактулоза, #по-ликарбофил кальция, #метилцеллюлоза, #сенна и #бисакодил** [252, 253].
Для лечения запора больным СРК рекомендовано в качестве препаратов первой линии применение осмотических слабительных - #макрогол 4000** (полиэтиленгликоль)
Комментарии:
В мета-анализе #макрогол 4000** (полиэтиленгликоль) показал самый высокий уровень доказанной эффективности при лечении хронического запора [253].
У пациентов с затрудненной дефекацией можно дополнительно применять ректальные свечи с глицерином.
Для лечения диареи у больных СРК рекомендовано использование #диоктаэдрического смектита** (1 пакетик 3 раза в день) до купирования симптома.
Комментарии:
#Диоктаэдрический смектит** показал достоверное (по сравнению с исходными данными и при использовании плацебо) улучшение качества жизни больных, уменьшение частоты стула, а также уменьшение интенсивности боли в животе и выраженности метеоризма [254].
Для лечения диареи у больных СРК ситуационно (эпизодически) можно рекомендовать #лоперамид** (2 мг утром или дважды в день).
Комментарии:
В клинических исследованиях #лоперамид** убедительного превосходства над плацебо по влиянию на боль, вздутие и общую симптоматику СРК не продемонстрировал, однако, эффективен при лечении диареи, снижая частоту стула и улучшая его консистенцию (подходит только для кратковременного и эпизодического использования!) [249].
Для лечения больных с СРК-Д может быть рекомендован #рифаксимин - альфа [255]
Комментарии:
#Рифаксимин альфа - неабсорбируемый антибиотик, необратимо связывается с бета субъединицей ДНК-зависимой РНК полимеразы, что приводит к ингибированию синтеза РНК и белков бактерий, способствуя снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки. В метаанализе 4 РКИ было продемонстрировано, что терапия #рифаксими-ном достоверно эффективнее плацебо в разрешении симптоматики СРК сразу после курса терапии (ОШ 1,19, 95% ДИ: 1,08-1,32), а также при пролонгированном периоде наблюдения за больными после курса лечения (ОШ 1,36, 95% ДИ: 1,18-1,58). Помимо этого, было показано, что терапия #рифаксими-ном значительно снижает явления метеоризма у пациентов с СРК (ОШ 1,69, 95% ДИ: 1,27-2,23).
Необходимо подчеркнуть, что, согласно рекомендациям AGA, необходимо избегать необоснованно частого назначения кишечных антисептиков из-за опасений развития антибиотикорезистентно-сти [249]. Согласно данным мета-анализа 5 РКИ, включающих 1803 пациента СРК с диареей, прием невсасывающегося антибиотика #рифаксимина-а на протяжении 10-14 дней достаточно эффективно купирует диарею, а также способствует уменьшению вздутия живота у таких больных. Наиболее высокая частота ответа у пожилых пациентов и у женщин [255]. Применение #рифаксимина-а 400 мг 3 раза в сутки рекомендовано для эффективного купирования диареи, а также уменьшения вздутия живота у пациентов с СРК.
#Рифаксимин-а может быть рекомендован в профилактике возобновления симптомов СРК, вызванных стрессом [256]
Комментарии:
#Рифаксимин-а хорошо переносим и к настоящему времени показал свою безопасность и эффективность при повторном лечении пациентов, у которых развился рецидив после первого эффективного курса [257]. В 2011 г. опубликованы результаты 2 сходных по структуре многоцентровых плацебо- контролируемых исследований III фазы (TARGET-1 и TARGET-2), в которых пациенты с СРК (623 и 637 соответственно; всего 1260) без запора (по Римским критериям II) принимали #рифаксимин-а 550 мг или плацебо 3 раза в день в течение 2 недель с последующим проспективным наблюдением в течение 10 недель. В обоих исследованиях продемонстрировано достоверное преимущество #рифаксимина-а по сравнению с плацебо в купировании общей симптоматики СРК в течение как минимум 2 недель и в первые 4 недели после окончания лечения («первичная конечная точка») (в исследовании TARGET-1 40,8% против 31,2% соответственно, р=0,01; в исследовании TARGET-2 40,6 и 32,2% соответственно, р=0,03). За этот же период показано уменьшение метеоризма при приеме #рифаксимина-а по сравнению с плацебо (в исследовании TARGET-1 39,5% против 28,7%, р=0,005; в исследовании TARGET-2 41% против 31,9%, р=0,02) [258].
С целью коррекции СИБР, поддерживающего генерацию клинических симптомов и частое их реци-дивирование, больным СРК рекомендовано применение #рифаксимина-альфа.
Комментарии:
В ряде работ было показано, что у 30-84% боль- теста обнаруживаются признаки СИБР [98, 259]. ных с СРК по данным водородного дыхательного В двой ном слепом контролируемом исследовании терапия #рифаксимином-а в дозе 800 мг/сут в течение 7 дней более эффективно улучшала показатели водородного дыхательного теста и уменьшала степень метеоризма, а также выраженность других клинических симптомов, чем применение активированного угля [260]. В одном из последних метаанализов, включившем в себя 32 исследования (1331 пациент), было показано, что применение #рифаксимина-а приводит к эффективному разрешению СИБР в 72,9% (95% ДИ: 65,5-79,8) [261].
Для лечения диареи у больных СРК могут быть рекомендованы пробиотики, показавшие эффективность и безопасность в плацебо-контролируемых РКИ, например, мультиштаммовый пробиотик на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485 и #Pediococcus acidilactici CECT 7483 [262].
Комментарии:
Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью человека [263]. Рандомизированные клинические исследования и их метаанализы показали, что использование пробиотиков может значимо уменьшать выраженность клинических симптомов и повышать качество жизни у пациентов с СРК по сравнению с плацебо. Для в ключения в схемы терапии могут быть рекомендованы только пробиотики, продемонстрировавшие эффективность и безопасность в плацебо- контролируемых РКИ у пациентов с СРК [262, 264, 265, 266]. Например, пробиотик, содержащий три штамма молочнокислых бактерий: #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485 и #Pediococcus acidilactici CECT 7483, был значительно эффективнее плацебо в повышении качества жизни у пациентов с СРК и диареей в многоцентровом двой ном слепом плацебо- контролируемом РКИ. Прием пробиотика не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями [262]. В ысокая клиническая эффективность данного пробиотика объясняется уникальными эффектами его штаммов. #Pediococcus acidilactici CECT 7483 уменьшает повышенную кишечную проницаемость путем синтеза поли-фосфатных гранул, модулирующих активность белка теплового шока HSP27 (HSPB1) и митоген-активируемой протеинкиназы p38 (p38 MAPK), контролирующей клеточные ответы на цитокины и стресс. #Lactobacillus plantarum CECT 7484 и #Lactobacillus plantarum CECT 7485 снижают иммунную активацию, продуцируя ацетилхолин, подавляющий активность и гиперплазию тучных клеток и макрофагов через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы а7 (nAChR а7). Все штаммы пробиотика синтезируют КЖК, подавляют продукцию провоспалительного цитокина IFN-y в эпителии кишечника и ингибируют рост патогенов и патобионтов, таких как энтеропа-тогенная Escherichia coli (EPEC), Campylobacter, Salmonella, Pseudomonas, Proteus, патогенные штаммы Clostridium. Выявленные механизмы действия способствуют устранению микроскопического воспаления слизистой оболочки кишечника (увеличение синтеза ацетилхолина и КЖК, угнетение продукции IFN-y) и уменьшению висцеральной гиперчувствительности, благодаря подавлению роста патогенных энтеробактерий, способных повышать чувствительность кишечника к эндотоксину (липополисахариду) и сероводороду [267, 268]. Дополнительным преимуществом пробиотика на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485 и #Pediococcus acidilactici CECT 7483 является его доказанная безопасность и эффективность в уменьшении симптомов непереносимости лактозы в плацебо-контролируемом РКИ у пациентов с лактазной недостаточностью, часто выявляемой у пациентов с СРК [269].
Наибольшая эффективность терапии больных СРК достигается при комбинированном применении пробиотика со спазмолитиком.
Комментарии:
Совместное применение пробиотика на основе #Lactobacillus plantarum CECT 7484, #Lactobacillus plantarum CECT 7485 и #Pediococcus acidilactici CECT 7483 и #алверина/#симетикона в плацебо-контролируемом РКИ с тремя параллельными группами было эффективнее монотерапии пробиотиком и приводило к значимому уменьшению абдоминальной боли, нормализации показателей стула и улучшению качества жизни у пациентов с СРК и диареей [266].
Применение пробиотиков с целью купирования симптомов и повышения КЖ у пациентов с СРК регламентировано глобальными рекомендациями Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO), действующими национальными и международными клиническими и практическими рекомендациями [23, 28, 270, 271].
Несмотря на небольшое количество РКИ, клиническая эффективность и доказанная безопасность позволяют рекомендовать некоторые пребиотики (например, фруктоолигосахариды в комбинации с лактитолом, инулин в комбинации с бутиратом кальция) пациентам с СРК с целью уменьшения выраженности основных симптомов, улучшения консистенции и частоты стула (например, при запоре), уменьшения тревожности и восстановления микробиоценоза кишечника, в том числе для увеличения численности бифидобактерий и повышения уровня КЖК [23, 28, 272, 273, 274].
Комментарии:
Пребиотики рассматриваются как субстраты (преимущественно относящиеся к пищевым волокнам), которые избирательно используются микроорганизмами организма хозяина, принося пользу его здоровью [273, 274]. Пребиотики в настоящее время не рассматриваются только лишь как стимуляторы роста бифидобактерий и лактобацилл, поскольку доказано их существенное влияние на общесистемные метаболические и физиологические параметры [263].
Для лечения больных СРК применяются также препараты комбинированного действия (комплемен тарная терапия): #алверина цитрат/#симетикон, #тримебутина малеат, #STW-5 и #бутират.
С целью купирования симптомов СРК рекомендуется комбинированный препарат, включающий комбинацию #алверина цитрата и #симетикона.
Комментарии:
#Алверина цитрат/#симетикон - комбинированный препарат, обладающий доказанными пролонгированными эффектами в отношении всех основных компонентов абдоминальной боли (спазм гладкой мускулатуры кишечника, висцеральная гиперчувствительность, вздутие живота и метеоризм) и включающий спазмолитик #алверина цитрат, селективный антагонист 5-НТ1А-рецепторов серотонина, и пеногаситель #симетикон. Методом высокопроизводительного скрининга соединений было установлено, что HNF4-a, важный регулятор гомеостаза кишечных эпителиальных клеток и целостности слизистого барьера, является мишенью алверина [275]. Являясь активатором HNF4-a в кишечнике, алверин повышает его экспрессию, противодействуя, таким образом, развитию воспаления [276]. #Симетикон не только уменьшает газообразование в кишечнике, уменьшая вздутие живота и метеоризм, но и снижает повышенную проницаемость кишечного барьера, обеспечивая дополнительный висцеральный антиноцицептив-ный (анальгетический) эффект и потенцируя таким образом действие алверина цитрата [277]. В РКИ #алверина цитрат/#симетикон достоверно уменьшал выраженность основных симптомов СРК (боль, спазм, вздутие живота, нарушения частоты дефекаций и консистенции стула), купировал симптомы сопутствующей функциональной диспепсии (отрыжка, тошнота и чувство быстрого насыщения), повышал порог болевой чувствительности (преимущественно у пациентов с преобладанием боли и метеоризма), нормализо-вывал моторную функцию кишечника, частоту дефекаций и консистенцию стула как при диарее, так и при запоре, повышал качество жизни пациентов с СРК уже через 2-4 недели терапии [205, 278, 279]. В клиническом исследовании у больных СРК с преобладанием в клинической картине болей и метеоризма #алверина цитрат/#симетикон значимо снижал патологически повышенную ми-оэлектрическую активность толстой кишки, эффективно купировал метеоризм и болевой синдром и гармонизировал моторику кишечника уже на 14-й день терапии, проявляя таким образом свой ства нормокинетика [280].
Для нормализации моторики пищеварительного тракта при СРК рекомендуется применение препарата #тримебутина малеат курсом до 4 недель.
Комментарии:
#Тримебутина малеат - агонист периферических опиоидных рецепторов, нормализующий двигательную активность кишечника благодаря влиянию на различные подтипы периферических опиоидных рецепторов и, кроме того, повышающий порог болевой чувствительности в результате воздействия на глутаматные рецепторы синапсов задних рогов спинного мозга [23].
Для лечения больных СРК может быть использован препарат растительного происхождения #STW 5, полученный путем спиртовой экстракции из девяти лекарственных растений (иберийка горькая, дягиль лекарственный, ромашка аптечная, тмин обыкновенный, расторопша пятнистая, мелисса лекарственная, мята перечная, чистотел большой, солодка голая).
Комментарии:
В исследованиях #STW 5 продемонстрировал мультитаргетное действие, заключающееся в нормализации моторики различных отделов ЖКТ, снижении висцеральной чувствительности и повышенного газообразования, противовоспалительном и антиоксидантном действии, что является чрезвычайно полезным при синдроме перекреста СРК и функциональной диспепсии [281]. Согласно результатам плацебоконтролируемых РКИ и мета-анализов, у пациентов с СРК #STW 5 уменьшает выраженность симптомов заболевания (боль в животе, диарея, запор). Частота возникновения нежелательных явлений, по данным обследований более 46 000 пациентов, не превышала 0,04% [282].
Для лечения больных СРК может быть использована #масляная кислота (#бутират) - важнейшая из короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), которая является не только источником энергии для эпителиальных клеток толстой кишки, но и влияет на широкий спектр клеточных функций, поддерживая кишечный гомеостаз.
Комментарии:
Короткоцепочечные жирные кислоты - уксусная, пропионовая и масляная - являются органическими кислотами, которые вырабатываются в просвете толстой кишки в процессе бактериальной ферментации неперевариваемых пищевых углеводородов, пищевых и эндогенных белков (слизь и слущивающиеся эпителиальные клетки). #Масляная кислота также способна влиять и на возбудимость кишечных нейронов. Как было показано в ходе проведенного у здоровых добровольцев исследования висцеральной чувствительности методом баллонографии, ректальное введение 50-100 ммоль/л бутирата повышает порог переносимого давления и уменьшает боль, дискомфорт и интенсивность позыва на дефекацию. Таким образом, дополнительное применение препарата #масляной кислоты за счет снижения ВГЧ позволяет повысить эффективность спазмолитиков в купировании боли у пациентов с СРК [283].
При неэффективности медикаментозного лечения СРК терапевтом и гастроэнтерологом больным показана консультация психиатра для совместного определения дальнейшей тактики лечения [23].