Наследственная тирозинемия 1 типа

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Патогенные варианты гена FAH  приводят к снижению активности фермента фумарилацетогидролазы (FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат. В результате распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение А3.1).

Ген  FAH локализован на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25) и состоит из 14 экзонов. На сегодняшний день в гене описано около 100 мутаций, частыми из них являются: c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln).  [13].  Патогенез НТ1 типа заключается в токсичном действии фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата и их конечных метаболитов – сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата, которые тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Накопление этих веществ приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосфатемического рахита, синдрома Фанкони [14].

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения (диетотерапия, патогенетические препараты) и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов [15].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1:100 000 -120 000 живых новорожденных. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10]. Наибольшая распространенность НТ1обнаружена в регионе Saguenay-Lac-St-Jean (Квебек-Прованс, Канада), где она достигает 1:1846, а 1 из 22 является носителем болезни [13–15]. В этой популяции наиболее часто (~90%) встречается мутация сайта сплайсинга c.1062+5G>A (IVS12+5G→A)  [12, 14, 15]. Высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской республике –1:16020, наиболее частой является мутация c.1025C>T (p.Pro342Leu) [16].