Следует отметить, что эта классификация довольно условна, поскольку некоторые дети с острой декомпенсацией в течение первого года жизни выживают и их форма становится «хронической», а пациенты с «хронической» формой остаются в группе риска по развитию метаболических кризов. При этом, возраст дебюта является важным прогностическим показателем. До появления патогенетического лечения в течение 1-го года умерли 60 % детей с дебютом заболевания в возрасте до 2 месяцев, 23 % при дебюте в возрасте от 2 до 6 месяцев и только 4 % детей дебютировавших после 6 месяцев [21]. В некоторых регионах РФ проводятся программы по массовому обследованию на HT1. Следует отметить, что до 4 дней жизни у доношенных и до 7 дней жизни у недоношенных новорожденных, неонатальный скрининг будет неэффективным, так как в крови у пациентов с HT1 еще не накапливаются высокие концентрации сукцинилацетона [31, 36].
Печеночные проявления тирозинемии I типа
Основные клинические проявления HT1 связаны с поражением печени. Могут наблюдаться острая печеночная недостаточность, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [21]. По данным международных исследований 69% смертей были связаны с печеночной недостаточностью и кровотечением, а 16% - с гепатоцеллюлярной карциномой. Синтетическая функция нарушена у большинства пациентов с HT1. Уровень факторов свертывания заметно снижен при HT1, и у некоторых пациентов именно нарушения коагуляции являются ведущими, другие признаки поражения печени выражены незначительно, поэтому пациентов обследуют на предмет первичной гематологической проблемы [22]. Протромбиновое и частичное тромбопластиновое время может быть чрезвычайно продолжительным даже у клинически здоровых детей с НТ1, выявленных при скрининге. Применение витамина К только на короткое время может улучшить профиль коагуляции. Уровни трансаминаз в сыворотке варьируют и могут быть нормальными или незначительно повышенными, хотя в некоторых кризисных ситуациях могут наблюдаться уровни более 1000 МЕ / л, что указывает на более существенную степень повреждения гепатоцитов, и как правило заставляет предпринять шаги к экстренной трансплантации печени. Желтуха редко встречается на ранних стадиях гепаторенальной тирозинемии. Тогда как, гамма-глютамилтрансфераза обычно повышена более чем в 2 раза, и соответствует диссоциированному холестазу.
Печеночные кризы могут быть спровоцированы инфекциями и другими катаболическими стрессами как у младенцев, так и у детей старшего возраста. Ребенок раздражителен, ослаблен и часто лихорадит. Часто встречаются асцит, желтуха и желудочно-кишечные кровотечения. Может ощущаться запах «вареной капусты», но запах наблюдается не часто - примерно в 15% случаев. Имеется гепатомегалия различной степени. Криз сопровождается выраженной потливостью, гипергидроз зачастую объясняется течением острого рахита, что не исключает, а лишь подтверждает HT1. Тремор, гипергидроз и резкая слабость как проявление гипогликемии в период криза встречается чаще, чем вне его. Во время кризов наблюдаться повышение уровня тирозина, метионина, пролина и часто других аминокислот в плазме. Печеночные трансаминазы могут резко повышаться, и может развиваться гипербилирубинемия, что соответствует распаду гепатоцитов. В этот период может усилиться дисфункция почечных канальцев. Хотя многие кризы разрешаются спонтанно, при уменьшении белковой нагрузки, адекватного парентерального питания и детоксикационной терапии, и некоторые прогрессируют до полной печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии.
Между кризами у большинства пациентов наблюдается гепатомегалия легкой или средней степени тяжести. У некоторых пациентов с формирующимся циррозом или гепатомегалией с нарушением гемодинамики и повышением резистентности паренхимы (по ДГ сосудов печени) отмечается спленомегалия. Печеночные трансаминазы в норме или немного повышены, а уровень билирубина в норме. Альфа-фетопротеин повышен (10–1 000 000 нг/мл; в норме <10). Клинически уровни α-фетопротеина в сыворотке ориентировочно отражают агрессивность заболевания, как и уровни метионина в плазме. Гипербилирубинемия и гипераммониемия являются поздними признаками печеночной недостаточности
Цирроз, вероятно, в конечном итоге развивается у всех пациентов с HT1, и риск гепатоцеллюлярной карциномы чрезвычайно высок [19]. С каждым годом без лечения болезни риск развития ГЦК увеличивается с 14 до 75%. Раннее, до месячного возраста, начало патогенетичсекой терапии снижает риск ГЦК до 1%, и необходимость в трансплантации печени уменьшается с 71% до 26% [15, 23]. Важно, что далеко не каждый случай ГЦК возникает на фоне цирроза. Так в обзоре R.Khanna, 2018, включающем 15 исследований, средняя частота ГЦК у детей составила 0,41 на 1000000, у взрослых -0,8 на миллион населения [24]. Частота ГЦК при НТ1 превышает в 40 раз ее частоту при других метаболических и инфекционных заболеваниях печени. Риск развития ГЦК при НТ1 возникает при отсутствии терапии нитизиноном и началом терапии позже 1 месячного возраста [25]. Тем не менее, даже при длительном периоде без лечения, часть детей благодарно отвечают на терапию – восстанавливаются структура печени, купируется тубулопатия, восстанавливается минеральная плотность костей и электролитный баланс. Отмечены случаи, когда пациенты были направлены на трансплантацию с предварительной подготовкой NTBC (2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон)) для улучшения обменных процессов, курсом на 3 мес., а по прошествии этого периода, показания к трансплантации исчезали. У некоторых детей продолжалась консервативная терапия, стабилизация и/или регресс цирроза.
Большинство инструментальных методов исследования (КТ, УЗИ, ангиография) не позволяют надежно дифференцировать доброкачественные и злокачественные узелковые образования. Для КТ-обнаружения важно выполнять томографию с контрастом и без него, потому что контрастирование может скрывать одни узелки, но выявить другие. Чувствительность УЗИ по крайней мере такая же, как у КТ, но оно во многом зависит от опыта врача. Следует отметить, что поскольку премедикация барбитуратами может спровоцировать порфирийно-подобные кризы, лучше избегать ее использования у пациентов, не получавших NTBC [26].
Неврологические кризисы тирозинемии I типа
Неврологические кризы гепаторенальной тирозинемии — это острые эпизоды периферической невропатии. Клинически кризы делятся на две фазы: (1) активный период с преобладанием болезненных парестезий, вегетативных признаков (например, гипертония, тахикардия, кишечная непроходимость) и иногда прогрессирующего паралича и (2) период восстановления после паралитического криза. Из 48 пациентов франко-канадского происхождения у 20 (42 процента) были описаны неврологические кризы [27]. Периферическая гиперпарестезия проявляется с раннего возраста -младенец отказывается находится на руках у матери, беспокоится при прикосновениях, поглаживаниях, предпочитает находится в кроватке. Болезненные кризы наиболее частый неврологический вариант [28]. Во время продрома, который часто возникает после незначительной инфекции с анорексией и рвотой, ребенок раздражителен и менее активен, чем обычно. Затем у ребенка появляется сильная боль, часто в ногах. Часто пациенты принимают позицию крайнего гиперэкстензии туловища и шеи, которые могут быть ошибочно приняты за опистотонус или менингизм. Гипертонус можно принять за тонические судороги, но на самом деле пациенты находятся в сознании. Также могут наблюдаться настоящие судороги, часто в сочетании с тяжелой гипонатриемией [27]. Кризы могут быть настолько мучительными, что сопровождаются самоповреждениями [27]. Важно отметить, что умственное развитие детей с НТ1 является нормальным и что во время кризисов уровень их сознания не снижается.