Активная фаза обычно длится от 1 до 7 дней. В очень редких случаях во время кризов искусственная вентиляция легких была необходима из-за дыхательной слабости, в одном случае на срок более 3 месяцев [27]. Часто возникают рвота и кишечная непроходимость, которые могут усложнить режим питания. Артериальная гипертония и стойкая тахикардия характерны для ранней стадии неврологического криза. Могут также возникнуть выраженная гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия [27].
Следует отметить, что у 30 российских пациентов не наблюдали подобной острой и тяжелой симптоматики. Неврологические кризы являются основной причиной заболеваемости у пациентов, не получавших NTBC. По данным международного опроса, 10% смертей при НТ1 произошли во время неврологических кризисов. Детей с НТ1 и признаками, указывающими на приближающийся неврологический кризис, следует госпитализировать для постоянного наблюдения за респираторной функцией во время острой фазы.
Патология почек при тирозинемии I типа
У пациентов с НТ1 почти всегда присутствует поражение почек различной степени, от легкой дисфункции канальцев до явной почечной недостаточности. Поражение почек соответствуют вторичному синдрому Фанкони, полному или неполному : снижение уровня кальция в крови; снижение уровня фосфора в крови; повышение уровня щелочной фосфатазы; развитие метаболического ацидоза, нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных канальцах; может быть нормальная экскреция кальция с мочой при гипокальцемии; повышение клиренса фосфатов мочи, всасывание фосфатов в кишечнике не страдает; глюкозурия (20-30 г/л и выше); развитие генерализованной гипераминоацидурии; нарушение функций аммониоацидогенеза — снижение титрационной кислотности, повышение рН мочи больше 6,0; развитие гипокалиемии.
Тяжесть дисфункции проксимальных канальцев различна и может резко усугубляться в периоды декомпенсации. Гипофосфатемический рахит является основным клиническим признаком дисфункции почечных канальцев при НТ1. У некоторых детей с НТ1 наблюдается почечный канальцевый ацидоз. Генерализованная аминоацидурия встречается чаще, чем глюкозурия. Потеря фосфата с мочой, вероятно, является основным механизмом рахита у этих пациентов, о чем свидетельствуют частые проявления гипофосфатемии и отсутствие гипокальциемии или гипоплазии эмали зубов, что может свидетельствовать о патогенезе, связанном с витамином D [29].
Скелетные изменения при тирозинемии I типа
До появления возможностей патогенетического лечения пациенты с НТ1 имели грубые многоплоскостные деформации скелета, патологические переломы, утрированные проявления рахита в виде гиперплазии хрящей (четки и браслеты), башенного черепа, гипергидроза, синдрома Хвостека, раздражительности, потливости, ломкости ногтей, зубов. При проведении рентгенографии выявляют снижение костного возраста и остеопению, вплоть до остеопороза, расширение дистальных эпифизов трубчатых костей, деформация и истончение кортикального слоя пястных и плюсневых костей, предплечий, голеней, бедер, саблевидные деформации всех костей на которые была нагрузка – если ходил – нижних конечностей, если ползал - и бедер, и плеч, и предплечий. Наблюдаются деформация грудной клетки, ключиц, выраженная гаррисонова борозда, дисплазия и подвывих тазобедренных суставов.
Диагноз наследственной НТ1 следует предполагать при наличии вальгусных (чаще) или варусных искривлений конечностей с сопутствующей гепатомегалией. Некоторые больные до 2-3 лет самостоятельно передвигаются, хотя резистентность к нагрузкам у них низкая, а затем перестают ходить, что не редко является поводом для обращения к врачам. Это довольно типично для пациентов из многодетных, социально неблагополучных или плохо говорящих по-русски семей из сельской местности, горных аулов, удаленных районов, где нет специалистов.
Другие клинические проявления и дифференциальная диагностика тирозинемии тип 1
Клинически значимая гипертрофическая кардиомиопатия была зарегистрирована у трех детей с тирозинемией, и у одного она стала причиной смерти [30].
Гипогликемия - симптом типичный для младенцев до года с тяжелым течением заболевания, сопровождавшемся печеночной недостаточностью. Поэтому следует проводить дифференциальный диагноз с гликогенозами, нарушениями бета окисления жирных кислот.
Повышение уровня тирозина также может наблюдаться при других формах наследственной тирозинемии, которые отличаются по спектру клинических проявлений. Недостаточность тирозинаминотрансферазы – первого фермента пути катаболизма тирозина – приводит к развитию наследственной тирозинемии 2-го типа (OMIM 276600), также называемой синдромом Ричнера–Ханхарта. Тирозинемия 2-го типа сопровождается повышением уровня тирозина в крови и моче. Клинический фенотип включает умственную отсталость, болезненные высыпания на роговице, фотофобию, кератит и болезненный пальмоплантарный гиперкератоз [4]. Мутации, приводящие к снижению активности p-гидроксифенилпируватдиоксигеназы – второго фермента катаболизма тирозина, могут способствовать развитию хокинсинурии (OMIM 140350) или наследственной тирозинемии 3-го типа (OMIM 276710).