только для медицинских специалистов

Раздел 3 / 10

Страница 13 / 26

Наследственная тирозинемия 1 типа

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НТ1 определение аминокислот и сукцинилацетона в биологических жидкостях методом тандемной масс-спектрометрии (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, Комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1,4,10, 31].

Комментарии: Важно помнить, что взятие биологического материала для анализов (мочи на сукцинилацетон и крови для проведения тандемной масс-спектрометрии) должно проводиться до начала инфузионной терапии, особенно введения плазмозамещающих растворов и компонентов крови.

Патогномоничным признаком НТ 1 является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМ/моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности FAH. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.

Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме. На фоне проведения специфической терапии нитизиноном** , низкобелковой диеты и проведения детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Следует с осторожностью относиться к интерпретации результатов анализа аминокислот, поскольку повышение уровня фенилаланина, тирозина и метионина часто наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся тяжелым поражением печени.

Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НТ1 определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови, который является одним из биохимических маркеров НТ1 с целью биохимического подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 4, 10, 31].

Комментарии: АФП – маркер пролиферации желчных протоков, при НТ 1B повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ 1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. Концентрация АФП <1000 нг/мл; от 3 месяцев до 18 лет концентрация АФП <12 нг/мл.

Другим маркером является повышение δ-аминолевулиновой кислоты, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу δ-аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах. В норме содержание δ-аминолевулиновой кислоты в разовой пробе мочи составляет <34 мкмоль/л (формула перерасчета <4,5 мг/л х 7,626), в суточной моче - от 11,4 до 57,2 мкмоль/сут (1,5- 7, 5 мг/сут).

Повышение концентрации δ-аминолевулиновой кислоты отмечается также при острых порфириях (острая перемежающаяся, «пестрая», врожденная копропорфирия), отравлении свинцом, дефиците аминолевулинат-дегидратазы (гомозиготы). Умеренное повышение может наблюдаться при диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приёме некоторых противосудорожных средств.

Рекомендовано всем пациентам с клиническими и биохимическими изменениями характерными для НТ1 исследование гена фумарилацетогидролазы (FAH), с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза [1, 4, 5, 10, 16, 31].

Комментарии: частыми патогенными вариантами являются: c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu) c.1090G>C (Glu364Gln).

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов), для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов [32].

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1 проведение общего (клинического) анализа мочи для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [33].

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями НТ1 проведение биохимического анализа крови (глюкоза, общий белок, белковые фракции (исследование уровня альбумина в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови), общий, связанный и свободный билирубин, холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), кальций общий и ионизированный, натрий, калий, неорганический фосфор, железо и ферритин) для оценки функционального состояния внутренних органов, наличия инфекционных осложнений и нутритивного статуса пациента [1,4,5,10, 31].

Комментарии: В крови отмечаются умеренно повышенный уровень трансаминаз (в 2-3 и более раз), высокий уровень гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), которые являются признаками внутрипеченочного холестаза. При НТ 1А отмечается умеренный внутрипеченочный холестаз, при НТ 1B холестаз может быть диссоциированным: при нормальном уровне билирубина отмечается высокий уровень ГГТ, а также щелочной фосфатазы (ЩФ), увеличение которой может быть проявлением острого рахита.

При наличии рахитоподобного заболевания активность ЩФ превышает норму в 5 и более раз. Выраженность тубулопатии определяется электролитным дисбалансом и проявляется низким уровнем кальция и фосфора в сыворотке крови. Синдром Фанкони может быть, как полным, так и неполным, оптимально он определяется кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови. Признаки синдрома Фанкони включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию, почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. Вторичный гиперпаратиреоз сопряжен с гипокальцемией, гипофосфатемией и соответствующими им кальций- и фосфатурией [1,4,7,9].

Рекомендуется проведение коагулограммы (АЧТВ, МНО, протромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген) пациентам с клиническими проявлениями НТ1 для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови [4].

Комментарий: Коагулограмма необходима для выявления витамин К–зависимой коагулопатии, которая характеризуется дефицитом всех печеночных факторов свертывания (II, V, VII, X, IX, XI, XII), удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижением протромбинового индекса, фибриногена, антитромбина III. Коагулопатия чаще встречается при острой тирозинемии (НТ 1А), протекает значительно тяжелее, чем при других болезнях печени, при этом активность трансаминаз и изменения содержания билирубина могут быть выражены умеренно и не соответствовать тяжести состояния ребенка [1,4,7,9,10].

Рекомендуется пациентам для дифференциальной диагностики НТ1 определение в сыворотке крови: галактозы для исключения галактоземии тип 1, альфа-1-антитрипсина для исключения дефицита альфа-1-антитрипсина; аммиака в плазме крови для исключения нарушений цикла мочевины [32, 36].

Комментарии: к заболеваниям, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику относятся: галактоземия тип 1, нарушения окисления жирных кислот , митохондриальные гепатопатии, нарушения цикла мочевины, болезнь Вильсона, онкологические заболевания печени и другие заболевания, сопровождающиеся синдромом холестаза. Выбор исследований – индивидуально в зависимости от клинической ситуации.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек) всем пациентам с клиническими признаками НТ1 для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1,2].

Комментарии: Визуализация паренхимы печени начинается обычно с ультразвукового исследования, является первым методом описания, желательно с допплеровским исследованием, а при возможности и эластометрии. У всех пациентов при подозрении на НТ1 должно быть выполнено так же УЗИ почек. Контрольные УЗИ печени и почек должны проводится каждые 6 мес., при стабильно снижающихся показателях АФП. Если в печени обнаруживаются узлы (как гипер- так и гипоэхогенные), следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ. Однако не существует единого идеального метода. В некоторой степени выбор метода будет зависеть от имеющихся ресурсов и средств.

При наличии фокального или мультифокального поражения паренхимы при НТ1 уже является основанием для решения вопроса о проведении трансплантации печени. Нет необходимости в экстренной операции при диффузных изменениях печени, циррозе без узлов, так как лечение нитизиноном приводит к регрессу цирроза и дает возможность отсрочить трансплантацию.

Если паренхима имеет диффузную гиперэхогенность, неоднородность, но без объемных включений и при нормальном уровне АФП, показано динамическое исследование согласно плану мониторирования с периодичностью 6 мес. [1,10-13]

При появлении гипоэхогенных округлых образований (узлов регенерации) или иных подозрительных на аденому, карциному, или гемангиому образований повышенной плотности, а так же дополнительное визуализирующее исследование, кратность исследования АФП возрастает - раз в 3 мес. Всегда следует иметь диски или снимки предыдущих исследований для сравнительной оценки актуального исследования. У всех пациентов должно быть ультразвуковое исследование не только печени, но и почек. Если узлы присутствуют в печени, следует провести дальнейшую визуализацию, предпочтительно с помощью МРТ с внутривенным контрастированием.

Рекомендуется ультразвуковая допплерография сосудов печени, селезенки, почек (Дуплексное сканирование сосудов печени, Дуплексное сканирование сосудов селезенки, Дуплексное сканирование артерий почек) пациентам с клиническими признаками НТ1 или с установленным диагнозом НТ1 по показаниям с целью оценки скорости кровотока и состояния сосудов печени, выявления признаков портальной гипертензии [4,10,12, 31].

Комментарии: цветовой допплер может использоваться для оценки сосудов печени и портальной гипертензии. Однако не все узелки могут быть обнаружены, и эффективность метода зависит от опыта специалиста. Мульти-детекторное КТ-сканирование является быстрым и обеспечивает многоплоскостную визуализацию с хорошим пространственным разрешением аномалий в печени. Контраст может улучшить детализацию с 66 % до 82%, позволяя выявлять злокачественные изменения [14,17,18]. Тем не менее, анализ риска и пользы является обязательным, чтобы избежать облучения у детей, уже подверженных риску злокачественного образования, поэтому он требует повторной оценки. Иногда требуется седация, что так же ограничивает исследование.

Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение эластометрии печени (эластографии печени) с целью оценки степени фиброза [1, 4, 5, 6].

Комментарии: Эластометрия - оптимальный неинвазивный ультразвуковой метод количественной оценки плотности ткани печени (в качестве альтернативы - компьютерная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томографии органов брюшной полости).

Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям проведение компьютерной томографии органов брюшной полости и/или компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и/или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием и/или Магнитно-резонансная холангиопанкреатография с целью выявления объемных образований и оценки состояния протоковой системы [1, 4, 5, 6, 11, 31].

Комментарии: Данные методы визуализации необходимы для исключения процесса малигнизации, например, при подозрении на формирование гепатоцеллюлярной карциномы, риск которой очень велик при показателях АФП, превышающих норму в сотни и даже тысячи раз. Выбор за КТ или МРТ с контрастным усилением. Пораженные гепатоциты контраст не накапливают. Детский возраст не является прямым противопоказанием к исследованию, но ограничивает его применение. Временные рамки: артериальная фаза 10-20 сек, контрастирование воротной вены на 60-80 сек и печеночные вены на 3-5 мин. После внутривенного введения контрастного препарата динамические последовательности обеспечивают анализ васкуляризации узлов. Диффузно-взвешенная визуализация может помочь отличить дифференцированные гепатоцеллюлярные карциномы от доброкачественных узелков

Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям проведение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (сцинтиграфия почек и мочевыделительной системы) с целью оценки функционального состояния органов [1,4, 6,11].

Комментарии: Метод сочетает не только визуализацию, но является и функциональным исследованием. Нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции радиофармпрепарата (РФП) с желчью, пути выведения его из организма, в том числе, перераспределения печень/селезенка при статической гепатосцинтиграфии, гиперфиксация РФП в селезенке более 15% являются признаком портальной гипертензии. Участки сниженного накопления – это жировая и соединительная ткань, кисты, аденома (доброкачественная опухоль), узлы регенерации с пониженной васкуляризацией.

Реносцинтиграфия позволяет дифференцировано оценить функцию правой и левой почек.

Не рекомендуется проведение биопсии печени у детей с циррозом и высоковероятной гепатоцеллюлярной карциномой при НТ1, чтобы избежать риска гематогенной диссеминации злокачественных клеток [24].

Комментарии: Диагноз НТ1 морфологически не верифицируется, т.к. изменения не типичны – жировая дистрофия, пролиферация желчных протоков, многоядерные гепатоциты, разрастание соединительной ткани и образование ложных долек.

Рекомендовано пациентам с клиническими признаками НТ1 проведение рентгеноденситометрии с целью исследования минеральной плотности костной ткани. [4, 6, 9, 11, 31].

Комментарии: Исследование проводится у пациентов с признаками тубулопатии: изменением лабораторных показателей, рахитоподобными костным деформациями. Рентгеноденситометрию назначают, как правило, детям старше 5 лет.

Рекомендована рентгенография кистей пациентам с клиническими признаками НТ1 для диагностики (в т.ч., в динамическом наблюдении) костных изменений, вызванных гипофосфатемией [32].

Комментарии: В т.ч., для оценки костного возраста. Рентгенографическое определение костного возраста назначают детям старше 2 лет.

Рекомендована пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям ЭКГ, эхокардиография с целью оценки морфофункционального состояния сердца [4].

Комментарии: Данные методы позволяют оценить морфофункциональное состояние сердца и также необходимы при проведении исследований в условиях седации.