1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Более 260 генов ассоциированы с различными заболеваниями сетчатки, из которых подавляющее число — с НДС [1]. Для НДС характерна генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. Таким образом, мутации в одном гене могут вызывать различные формы НДС, и в тоже время сходные фенотипические проявления могут быть результатом мутации разных генов. Патогенетические механизмы НДС чрезвычайно многообразны и зависят от пораженного гена (генов) и типа мутации.
Согласно Международного классификатору болезней 10 пересмотра (МБК-10) практической деятельности врачей-офтальмологов выделяют следующие основные НДС [2–4]:
- Пигментный ретинит (ПР).
- Болезнь Штаргардта (БШ).
- Вителлиформные макулодистрофии (бестрофинопатии, в т.ч. болезнь Беста (ББ)).
- Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ).
- Колбочковая дистрофия (КД) и колбочково-палочковая дистрофия (КПД).
Этиология и патогенез ПР
Этиологическим фактором ПР, относящихся к изолированным наследственным заболеваниям, являются наличие патологических нуклеотидных последовательностей (мутаций) в одном из более чем 100 генов [5]. Гены, вызывающие ПР, можно разделить на влияющие на каскад фототрансдукции, ретиноидный цикл, структуру фоторецепторов или другую биологическую функцию фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [6]. Пациенты с одним и тем же генным дефектом могут иметь различную степень тяжести заболевания в определенном возрасте. Несмотря на достижения в молекулярно-генетической диагностике считается, что около 30% относятся к заболеваниям неясной этиологии [7, 8]. Пигментный ретинит может иметь аутосомно-рецессивный (часто), аутосомно-доминантный (реже), Х-сцепленный (редко) типы наследования.
Этиология и патогенез БШ
БШ — генетически гетерогенное заболевание, в большинстве случаев вызываемое мутациями в гене ABCA4. Заболевание может иметь аутосомно-рецессивное (часто) и аутосомно-доминантное наследование (редко). Белок ABCА4, кодируемый одноименным геном, относится к большому семейству трансмембранных АТФ-связывающих кассетных переносчиков и представляет собой ретиноспецифический мембранный белок, который экспрессируется в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов. Этот белок использует энергию АТФ для переноса N-ретинил-фосфатидилэтаноламина (A2E), участвующего в рециркуляции ретиналя, играющего важную роль в зрительном цикле. Накопление А2Е в ПЭС вызывает повреждение самого ПЭС и вторичную альтерацию и гибель фоторецепторов [9]. Патогенные изменения в гене PROM1, являются этиологическим фактором болезни Штаргардта с аутосомно-доминантным типом наследования. В настоящее время мутации в гене ELOVL4 связны с дебютом аутосомно-доминантной штаргардт-подобной дистрофии сетчатки. Описано более 900 различных мутаций в гене ABCA4, включающих миссенс, нонсенс, мутации сайта сплайсинга, глубокие интронные мутации, делеции со сдвигом рамки считывания, для которых показана связь с дегенерациями сетчатки [10].
Этиология и патогенез бестрофинопатий
Мутации в гене BEST1 связаны с увеличением числа унаследованных офтальмологических заболеваний, которые в совокупности получили название «бестрофинопатии» [11]. Известно более 200 мутаций BEST1, которые вызывают не менее 5 НДС, включая вителлиформную макулярную дистрофию Беста (BVMD), аутосомно-рецессивную бестрофинопатию (ARB), вителлиформную макулярную дистрофию с поздним началом (AVMD) и аутосомно-доминантную витреоретинохориоидопатию (ADVIRC).
Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) — генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний сетчатки, манифестирующих с рождения (часто) или в раннем детском возрасте (редко), с первичным вовлечением палочкового аппарата сетчатки, которые приводят к значительной потере зрения в раннем возрасте. Заболевание имеет чаще аутосомно-рецессивное наследование, однако имеются варианты с аутосомно-доминантным типом наследования.
Отличительными признаками патологии являются сочетание нистагма (чаще — плавающего), вялой или почти отсутствующей зрачковой реакции, светобоязни, окуло-дигитального (глаз-пальцевого) симптома. ВАЛ, учитывая этиопатогенез, является одной из частых причин инвалидизации детей раннего возраста с НДС.
Установлено 24 клинико-генетические формы. Мажорные гены (GUCY2D, RPE65, SPATA7, AIPL1, LCA5, RPGRIP1, CRX, CRB1, NMNAT1, CEP290, IMPDH1, RD3, RDH12, LRAT, TULP1, KCNJ13), связанные с данной группой заболеваний, играют важную роль в нескольких путях развития и физиологии сетчатки. В настоящее время известно, что изменения в генах CEP290 (15%), GUCY2D (12%), CRB1 (10%) и RPE65 (8%) являются наиболее частыми причинами ВАЛ [12, 13]. Мутации в таргетных генах нарушают фототрансдукцию (GUCY2D, AIPL1) развитие и структуру фоторецепторов (CRB1, CRX), ретиноидный цикл (RDH12, LRAT, RPE65), транспорт через реснички фоторецепторов (TULP1, RPGRIP1, CEP290). Один из патогенетических механизмов ВАЛ связан с нарушением процесса фототрансдукции из-за нарушения зрительного цикла.
Зрительный цикл представляет собой серию ферментативных реакций между ПЭС и нейросенсорной сетчаткой с целью метаболизма пищевого витамина А в 11-цис-ретиналь с образованием фотопигмента. Без 11-цис-ретиналя каскад фототрансдукции не может быть инициализирован; таким образом, зрительные нейрональные сигналы не передаются в зрительную кору. Функциональная мутация любого из генов, кодирующих белки, которые катализируют любую серию ферментативных реакций по выработке 11-цис сетчатки, может блокировать зрительный цикл и приводить к симптомам ВАЛ. Связь между врожденным нарушением метаболизма витамина А в сетчатке и дегенерацией фоторецепторов остается дискутабельной и в настоящее время является активной областью биомедицинских исследований.