Хронический миелоидный лейкоз

Комментарии: иматиниб** – ИТК первого поколения с селективностью в отношении BCR::ABL1 тирозинкиназы, также способен ингибировать c‑KIT, PDGFR-киназную активность. При применении иматиниба** в 1 линии терапии общая выживаемость к 11 годам составляет 83 %, выживаемость без прогрессирования до ФА и БК – 92%, частота прогрессирования болезни к 11 годам терапии не превышает 7%. Полный цитогенетический (ПЦО) достигается у 83 % пациентов [19].

У большинства пациентов сохраняются хорошее качество жизни и трудоспособность.

Абсолютных противопоказаний для применения иматиниба** не зарегистрировано,

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой фракцией выброса сердца

Следует тщательно наблюдать за пациентами с низкой скоростью клубочковой фильтрации

Наиболее частыми причинами плохой переносимости иматиниба** являются:

• задержка жидкости,
• симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта,
• мышечные спазмы,
• боли в суставах,
• кожная сыпь
• повышенная утомляемость

Многие из этих нежелательных явлений проходят со временем или после короткого прерывания лечения. У пациентов с хронической токсичностью 1-2 степени возможно длительное снижение дозы иматиниба** при условии достижения и сохранения БМО [101].

Доза составляет 400 мг иматиниба** в сутки для ХФ и 600 мг иматиниба** в сутки для ФА и БК [19–23]. Препарат рекомендовано принимать однократно во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы препарата для взрослых в зависимости от фазы ХМЛ указаны в табл. 4.

Снижение дозы необходимо проводить при развитии явлений токсичности.

Комментарии: нилотиниб** – мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL1 тирозинкиназы. Имеет большее сродство к ней по сравнению с иматинибом**, активен в отношении большинства мутаций BCR-ABL1. Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В 1 линии терапии показан пациентам с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут [25]. Прием осуществляется по 300 мг 2 раза в сутки с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба** в плазме. Принимать препарат следует не ранее чем через 2 часа после еды; после приема нилотиниба** пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы необходимо запивать достаточным количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба** может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки (табл. 5).

При терапии нилотинибом** следует мониторировать показатели состояния сердечно-сосудистой системы.

Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, цереброваскулярных болезней, окклюзионных заболеваний периферических артерий является строгим противопоказанием для применения нилотиниба** в качестве первой линии терапии.

Пациенты с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и сахарным диабетом также имеют повышенный риск при применении нилотиниба** [101]

Комментарии: дазатиниб** – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Он ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR::ABL и семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK). Показана возможность препарата проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рекомендуемая доза дазатиниба** для ХФ составляет 100 мг/сут [26]. При явлениях токсичности доза дазатиниба** пациентам в ХФ может быть снижена до 50 мг 1 раз (табл. 5). Данных об эффективности повышения дозы дазатиниба** до 140 мг/сут при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Терапия дазатинибом** сопряжена с повышенным риском развития плевральных выпотов (до 37%), которые могут развиваться даже после нескольких лет ранее неосложненного лечения. В редких случаях развивается легочная артериальная гипертензия. Наличие в анамнезе плевро-пульмональных или перикардиальных заболеваний являются строгими противопоказаниями к применению дазатиниба** в качестве препарата первой линии терапии [101].

Комментарии: Бозутиниб** – ингибитор киназы BCR-ABL1, а также киназ семейства SRC, в том числе SRC, LYN и HCK. Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR. Стандартная доза для терапии в 1-ой линии у пациентов в ХФ составляет 400 мг в сутки. В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 300 мг 1 раз в сутки (табл. 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба** при неэффективности стандартной дозы препарата. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата при недостаточной эффективности его стандартной дозы нецелесообразно.

Никаких сопутствующих состояний и серьезных противопоказаний для терапии бозутинибом** не выявлено.

Обычно преходящая диарея встречается у 30% пациентов, что может быть беспокоящим побочным эффектом.

Может наблюдаться временное повышение активности аминотрансфераз, в основном в первые недели или месяцы лечения [101].

Применение ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) в 1 линии лечения по сравнению с иматинибом** достоверно более эффективно по снижению вероятности прогрессирования ХМЛ и более высокой частоте достижения глубокого МО в более ранние сроки. Применение нилотиниба** в первой линии в дозе 600 мг/сут позволило через 1 год терапии достичь БМО у 77% пациентов по сравнению с достижением БМО у 60% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 54% пациентов в группе нилотиниба** 600 мг/сут в сравнении с 31% пациентов в группе иматиниба** [25]. Сравнение дазатиниба** в дозе 100 мг/сут с иматинибом** в дозе 400 мг/сут в 1 линии также показало преимущество в достижении БМО к 1 году лечения: у 76% пациентов, получавших дазатиниб**, против 64% пациентов на терапии иматинибом** [26]. Применение бозутиниба** в первой линии в дозе 400 мг/сут позволило через 2 года терапии достичь БМО у 67% пациентов по сравнению с достижением БМО у 57,5% пациентов, получавших 400 мг/сут иматиниба**

Нилотиниб** и дазатиниб** обеспечивают более высокую частоту достижения МО4 и МО4,5 по сравнению с иматинибом**, что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии. К 5 годам терапии глубокий МО4,5 достигнут у 42% пациентов в группе дазатиниба** в сравнении с 33 % пациентов в группе иматиниба** [25,26]. Также имеются данные и о большей частоте МО4,5 при лечении бозутинибом** по сравнению с иматинибом**: 47,4% и 36,6% соответственно к 5 году терапии [106]. При этом возможность развития неблагоприятных событий (например, окклюзии периферических сосудов при применении нилотиниба**, развитие плеврального выпота при длительной терапии дазатинибом**) требует оценки соответствующих факторов риска у пациентов [26,29–31]. Профиль токсичности иматиниба** является наиболее безопасным, а опыт применения в 1 линии лечения – наиболее длительным в сравнении с другими ИТК. Также это наиболее доступный на сегодняшний день препарат. Однако, вероятность быстрого достижения БМО и глубокого МО при лечении иматинибом** по сравнению с ИТК2 ниже [25,26]. Иматиниб** может быть оптимальной терапией для пациентов с группой низкого риска, больных старше 60 лет и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2.

Комментарии: применение ИТК2 во 2-ой линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу**. Во 2-ой линии терапии нилотиниб** назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [34]. Применение дазатиниба** во 2-ой линии терапии у пациентов в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу** позволило добиться БМО у 55% пациентов при непереносимости и у 43% – при резистентности [32]. Использование дазатиниба** в ФА позволило достичь ПЦО у 24% больных [27]. Применение этого препарата при БК позволило получить большой цитогенетический ответ у 25% пациентов с миелоидным БК и 50% пациентов с лимфоидным БК в течение 24 месяцев, однако эти ответы не были длительными [35]. Рекомендуемая доза дазатиниба** во 2-ой и последующих линиях для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут.

Бозутиниб** также оказался эффективным у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом**. При медиане наблюдения ≥24 мес. кумулятивная частота достижения ПГО и ПЦО составила 77% и 46% соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28% [37]. Бозутиниб** также показал эффективность у пациентов с неудачей терапии не только иматинибом**, но и ИТК2 (дазатиниб**, нилотиниб**). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86 (72%), 16/72 (22%) и 20/78 (25%) пациентов соответственно после терапии иматинибом** и дазатинибом**. Эти же показатели были зарегистрированы у 20/26 (77%), 5/24 (21%) и 1/19 (5%) пациентов, ранее получавших иматиниб** и нилотиниб** [33]. Таким образом, небольшая доля пациентов с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба** могла достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов.