3.1.3. Вторая и следующие линии терапии ИТК пациентов с ХМЛ
Рекомендуется взрослым пациентам в ХФ использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [32–34, 37] (см. таб. 5)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых.
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.
Рекомендуется взрослым пациентам в ФА использование нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2-й и последующих линий для терапии ХМЛ в режиме монотерапии. [36,111-113]. (см. таб. 5)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для нилотиниба** и бозутиниба** у взрослых.
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых
Рекомендуется взрослым пациентам в БК использование дазатиниба** и бозутиниба** как препаратов 2 и последующих линий в режиме монотерапии, а также в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами [35,36]. (см. таб. 5)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4) - для бозутиниба** у взрослых.
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) - для дазатиниба** у взрослых.
Комментарии: применение ИТК2 во 2-ой линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу**. Во 2-ой линии терапии нилотиниб** назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [34]. Применение дазатиниба** во 2-ой линии терапии у пациентов в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу** позволило добиться БМО у 55% пациентов при непереносимости и у 43% – при резистентности [32]. Использование дазатиниба** в ФА позволило достичь ПЦО у 24% больных [27]. Применение этого препарата при БК позволило получить большой цитогенетический ответ у 25% пациентов с миелоидным БК и 50% пациентов с лимфоидным БК в течение 24 месяцев, однако эти ответы не были длительными [35]. Рекомендуемая доза дазатиниба** во 2-ой и последующих линиях для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут.
Бозутиниб** также оказался эффективным у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом**. При медиане наблюдения ≥24 мес. кумулятивная частота достижения ПГО и ПЦО составила 77% и 46% соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28% [37]. Бозутиниб** также показал эффективность у пациентов с неудачей терапии не только иматинибом**, но и ИТК2 (дазатиниб**, нилотиниб**). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86 (72%), 16/72 (22%) и 20/78 (25%) пациентов соответственно после терапии иматинибом** и дазатинибом**. Эти же показатели были зарегистрированы у 20/26 (77%), 5/24 (21%) и 1/19 (5%) пациентов, ранее получавших иматиниб** и нилотиниб** [33]. Таким образом, небольшая доля пациентов с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба** могла достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов.
Рекомендуется терапия понатинибом пациентам в ХФ, ФА и БК ХМЛ с резистентностью или непереносимостью ИТК2, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [107, 108]
Комментарий: понатиниб относится к 3-ему поколению ИТК. Понатиниб показал эффективность в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1. У пациентов с резистентностью к ИТК2 понатиниб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2, при условии отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [107, 108]. Рекомендуемая изначальная доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз в сутки. Сердечно-сосудистые нежелательные реакции (артериальные окклюзии или венозные тромбозы) возникают примерно в 30% случаев и имеют дозозависимый характер. При достижении полного цитогенетического ответа доза понатиниба может быть снижена до 15 мг в сутки. У пациентов в ХФ ХМЛ без мутации T315I и при наличии факторов риска сердечно-сосудистых событий целесообразно снижение начальной дозы понатиниба до 30 мг или 15 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы до 45 мг в сутки может быть рассмотрено у пациентов без оптимального ответа на терапию понатинибом в сниженных дозах при наличии клинической целесообразности с учетом факторов сердечно-сосудистого риска.
Рекомендуется терапия асциминибом пациентам в ХФ ХМЛ с резистентностью или непереносимостью двух или более ИТК, а также всем пациентам с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 вне зависимости от предшествующей терапии [109, 110]
Комментарий: Асциминиб представляет собой STAMP- ингибитор (специально нацеленный на миристоиловый карман ABL), который показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности по результатами исследований фазы I и III у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом с неудачей к предшествующей терапии ИТК, в том числе и у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1[109,110]. У пациентов с резистентностью к ИТК2 асциминиб предпочтительнее, чем альтернативный ИТК2. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений асциминиб предпочтительнее понатиниба. Рекомендуемая суточная доза асциминиба составляет 80 мг у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1. Препарат асциминиб можно принимать внутрь либо в дозе 80 мг один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день, либо в дозе 40 мг два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. У пациентов в ХФ ХМЛ с мутацией T315I в гене BCR::ABL1 суточная доза составляет 400 мг в сутки в режиме приема 200 мг внутрь два раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы. Для коррекции нежелательных реакций дозу асциминиба можно снизить до 40 мг в сутки (40 мг в один прием или 20 мг два раза в сутки) у пациентов без мутации T315I в гене BCR::ABL1 и до 160 мг 2 раза в сутки у пациентов с мутацией T315I в гене BCR::ABL1.