3.1.4. Принципы выбора ИТК при смене терапии
Рекомендуется выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений при терапии у пациентов с ХМЛ [10, 11, 38].
Комментарий: С учетом профиля токсичности ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.
Нилотиниб**
- Панкреатит с клинической симптоматикой в анамнезе – в редких случаях отмечено обострение панкреатита, может наблюдаться повышение активности амилазы, липазы
- Сахарный диабет – на фоне терапии нилотинибом** возможно появление гипергликемии
- Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – продемонстрирована повышенная вероятность их развития у пациентов с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [39].
Дазатиниб**
- Хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, плевральный или перикардиальный выпоты в анамнезе, пневмония, травма грудной клетки – факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [26, 29, 30, 40]
- Хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов (АТХ B01AC Антиагреганты кроме гепарина) – дазатиниб** обладает антиагрегантным эффектом [41].
Бозутиниб**
- тяжелое нарушение функции печени и почек [42].
Понатиниб
- Атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий, наличие тромбозов в анамнезе – продемонстрирована повышенная вероятность развития артериальных окклюзий [42].
Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК как с индукторами, так и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT [43].
Рекомендуется выбор ИТК при терапии ХМЛ с учетом мутаций гена BCR::ABL1 по результатам молекулярно-генетического исследования точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме) [44–50].
Комментарии: мутации BCR::ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR::ABL1 необходимо исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК. Исследование точечных мутаций BCR::ABL1 может быть выполнено методом секвенирования по Сэнгеру или методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Наиболее часто встречающиеся мутации могут быть также определены при помощи аллель-специфичной ПЦР. Следует отметить, что чувствительность данных методов существенно различается и составляет 15%-20% для секвенирования по Сэнгеру, 2-3% для высокопроизводительного секвенирования [ELN 2020 ] и 1% для аллель-специфичной ПЦР
Выбор ИТК в зависимости от выявленных мутаций BCR::ABL1:
Терапия ИТК 1-ого и 2-ого поколения (иматиниб**, нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) малоэффективна при наличии мутации T315I [50, 51]. При выявлении данной мутации рекомендуются терапия ИТК 3-его поколения понатинибом или STAMP-ингибитором асциминибом. [107, 108, 109, 110]
При невозможности переключения на понатиниб или асциминиб взрослым пациентам рекомендован поиск HLA‑идентичного донора и выполнение аллоТГСК [52–54].
Комментарии: До выполнения аллоТГСК или переключения на ИТК, потенциально эффективных при наличии мутации T315I, возможно продолжение терапии препаратом, который обеспечивает максимальный клинический эффект (сохранение ПГО, хорошая переносимость)
Таблица 5. Дозы нилотиниба**, дазатиниба** и бозутиниба** для взрослых пациентов с ХМЛ (см. соответствующие тезисы-рекомендации).
| Доза препарата | | | |
| | 1-я линия терапии ХФ | 2-я линия терапии ХФ и ФА | 1 и 2 линии терапии ХФ | 1 и 2 линии терапии ФА и БК | 1-я линия терапии ХФ | 2 и последующие линии терапии ХФ, ФА и БК |
| Стартовая доза | 600 мг в сут (300 мг х 2 раза в сут) | 800 мг в сут (400 мг х 2 раза в сут) | 100 мг х 1 раз в сут | 140 мг х 1 раз в сут | 400 мг х 1 раз в сут | 500 мг х 1 раз в сут |
| Снижение дозы согласно инструкции по применению | 400 мг х 1 раз в сут | 400 мг х 1 раз в сут | 50 мг х 1 раз в сут | 100 мг х 1 раз в сут | 300 мг х 1 раз в сут | 400 мг х 1 раз в сут 300 мг х 1 раз в сут |