Хронический миелоидный лейкоз

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

3.1.5. Диагностика на этапе лечения (мониторинг результатов терапии ИТК у пациентов с ХМЛ)

Рекомендуется регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических и других показателей у пациента для оценки эффективности и переносимости терапии ИТК [11–13, 15, 55, 56, 101].

Рекомендуется при длительной глубокой цитопении на фоне лечения ИТК вне зависимости от стадии ХМЛ рекомендуется выполнение трепанобиопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга [10, 101].

Комментарий: для своевременной оценки результатов терапии и возможных нежелательных явлений терапии необходимо регулярно выполнять мониторинг клинико- лабораторных показателей (табл. 6). Принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов, целесообразна регулярная беседа с пациентом с целью контроля приверженности терапии.

Таблица 6. Частота динамического обследования пациентов с ХМЛ, получающих ИТК.

Исследование	Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови	Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее – как минимум каждые 3 месяца или чаще по мере необходимости
Цитогенетическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (кариотип(не менее 20 метафаз)у пациентов с атипичными транскриптами BCR::ABL1, а также криптическими вариантами транслокации t(9;22) рекомендуется применение метода FISH для мониторинга. Следует подчеркнуть, что значения менее или равные 1% BCR::ABL-позитивных клеток соответствуют ПЦО (0% Ph⁺). Однако при величинах более 1% по данным FISH корреляции между результатами СЦИ и FISH нет [N. Testoni et al 2009].^,Для пациентов без неудачи терапии стандартное цитогенетическое исследование костного мозга выполняется в тех случаях, когда стандартизированный молекулярный мониторинг невозможен.	На 3-м, 6-м и 12-м месяцах терапии. В случае достижения ПЦО на 3-м месяце и подтверждении на 6-м месяце – исследование на 12 мес. может не выполняться В случае неудачи терапии по данным молекулярного мониторинга на любом этапе терапии. При наличии ДХА высокого риска, выявленных в дебюте или в ходе терапии, в Ph+ клетках целесообразен цитогенетический мониторинг не реже 1 раза в год Если в ходе количественной ПЦР-РВ соотношение BCR::ABL1/ABL1 составляет менее 1%,то выполнение исследования нецелесообразно
Определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное)результаты определения экспрессии BCR::ABL1 следует выдавать в процентах по международной шкале (IS). Этого можно достичь тремя способами: использованием фактора конверсии, получаемого лабораторией при проведении стандартизации; применением аттестованных калибраторов или коммерческих тест-систем, представляющих свои результаты в % по IS.^,Необходимо указывать количество копий контрольного гена ABL1. При количестве копий контрольного гена ABL1 менее 10 000 копий результат не может быть выдан, и анализ должен быть проведен повторно. или Определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) – в случае транскрипта р190 результаты определения экспрессии BCR::ABL1 следует выдавать в процентах по международной шкале (IS). Этого можно достичь тремя способами: использованием фактора конверсии, получаемого лабораторией при проведении стандартизации; применением аттестованных калибраторов или коммерческих тест-систем, представляющих свои результаты в % по IS.^,Необходимо указывать количество копий контрольного гена ABL1. При количестве копий контрольного гена ABL1 менее 10 000 копий результат не может быть выдан, и анализ должен быть проведен повторно.	Каждые 3 мес до достижения БМО, затем постоянно не реже 1 раза в 6 месяцев Возможен более частый контроль для оценки стабильности глубокого молекулярного ответа перед фазой ремиссии без лечения. См «Возможность отмены терапии ИТК у пациентов с глубоким молекулярным ответом» в разделе 7
Молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена bcr-abl (химерный ген, образованный слиянием области кластера разрывов на 22 хромосоме и гена тирозин-киназы Абельсона на 9 хромосоме)	При неудаче терапии первой или последующих линий ИТК, при переходе на другие ИТК или другие виды терапии, в дебюте заболевания у больных с ФА или БК
Анализ крови биохимический общетерапевтический	Каждые 15 дней в течение 1-го месяца терапии; 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев терапии; далее 1 раз в 3-6 месяцев. При необходимости мониторинга токсичности показан более частый контроль
Регистрация электрокардиограммы.	На первом году 1 раз в 3-6 месяцев для контроля интервала QT. При нормальных показателях –далее 1 раз в год. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых событий рекомендован мониторинг по клиническим показаниям. При переходе на другие ИТК: перед началом нового ИТК и через неделю приема нового ИТК
Прицельная рентгенография органов грудной клетки или флюорография легких.	1 раз в год или чаще по клиническим показаниям

3.1.6. Тактика ведения в зависимости от результатов терапии

Рекомендуется взрослым пациентам с неудачей терапии иматинибом** переход на ИТК2 (нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб**) [27, 32–34, 36, 37,101].

Комментарий: эффект терапии 1 линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (табл. 7).

При неудаче терапии иматинибом** в 1 линии показан переход на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса. В условиях ограниченного доступа ИТК2 при неудаче терапии иматинибом** в 1 линии необходимо безотлагательно повысить дозу иматиниба** до 600–800 мг с учетом переносимости, в качестве временной меры до перевода на ИТК2. У пациентов с высокой группой риска по J.E. Sokal или ELTS (табл. 2), ДХАв Ph‑положительных клетках (которые являются прогностически неблагоприятными факторами) предпочтительнее быстрое переключение на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба**.

При неудаче терапии ИТК2 в 1 линии лечения показана смена препарата на другой ИТК2; в интересах пациентов рассмотреть варианты экспериментального лечения в рамках клинических исследований, показано выполнить HLA‑типирование сиблингов при их наличии. Эффективность увеличения дозы ИТК2 в 1 линии недостаточно доказана и поэтому нецелесообразна.

При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.

При отсутствии оптимального ответа рекомендовано проверить приверженность пациента к терапии и возможное лекарственное взаимодействие.

При констатации предупреждения на терапии иматинибом** и ИТК2 целесообразно рассмотреть вопрос о смене терапии или продолжить прием препарата в прежней дозе на фоне тщательного мониторинга эффективности терапии и обеспечить готовность к смене терапии в случае констатации неудачи.

Таблица 7. Критерии ответа на терапию ИТК в первой и второй линиях лечения у пациентов в ХФ и ФА.

Срок терапии	Оптимальный ответ	Предупреждение	Неудача терапии
На момент диагноза		ДХА высокого риска в Ph+ клетках, группа высокого риска по ELTS
3 месяца	BCR::ABL1≤10% Ph⁺ ≤35%	BCR::ABL1>10% при однократном исследовании Ph⁺ 36–95%	Нет ПГО BCR::ABL1>10%, подтвержденный повторным анализом через 1-3 месяца Ph+ >95%
6 месяцев	BCR::ABL1≤1% Ph⁺ 0%	BCR::ABL1>1%–10% Ph⁺1–35%	BCR::ABL1>10% Ph+ >35%
12 месяцев	BCR::ABL1≤0,1% (БМО) Ph⁺ 0%	BCR::ABL1>0,1–1% Ph⁺ 0%	BCR::ABL1>1% Ph⁺ >0%
В дальнейшем и в любое время	BCR::ABL1≤0,1%	BCR::ABL1>0,1–1%	BCR::ABL1>1% Мутации BCR::ABL1, приводящие к резистентности ДХА высокого риска в Ph⁺ клетках

Примечания. Под значением экспрессии BCR::ABL1, указанным в таблице, понимается соотношение BCR::ABL1/ABL1 по международной шкале

Для пациентов, планирующих ремиссию без лечения, оптимальный ответ (в любое время) составляет BCR::ABL1≤ 0,01% (МО⁴).