Хронический миелоидный лейкоз

3.3. Лекарственная терапия ХМЛ у детей

В целом, так же как у взрослых пациентов молодого и среднего возраста начальной терапией всех пациентов в ХФ и ФА является применения ИТК, а при лечении пациентов, диагностированных в фазе БК – сочетанное применение ИТК2 в сочетании с химиотерапией, диктуемой линейной принадлежностью бластной популяции (лимфобластная, миелобластная, смешанно-линейная). В настоящее время для применения у детей с ХМЛ зарегистрированы ИТК иматиниб** (у детей старше 2 лет), дазатиниб** (у детей старше 3 лет) и #нилотиниб**. Исследования по применению бозутиниба**, асциминиба и понатиниба в популяции лиц младше 18 лет продолжаются.

Алло-ТГСК на современном этапе рекомендуется пациентам, диагностированным в БК после проведения химиотерапии в сочетании с ИТК2. Также выполнение аллоТГСК рекомендовано пациентам, отвечающим критериям неудачи терапии после переключения на ИТК2, в случае если неудача терапии не обусловлена нарушениями приверженности к лечению. .[114,115,116]

Первая линия терапии ИТК детей с ХФ ХМЛ

Рекомендуется детям в ХФ использование иматиниба**, #нилотиниба** или дазатиниба** как препарата 1 линии для терапии ХМЛ в ХФ в режиме монотерапии. [117,118,119,120,121]

Комментарии: В отношении всех трех препаратов проведены исследования 1, 2 и 3-й фазы, показавшие одинаковую эффективность в отношении выживаемости; при этом вероятность достижения критериев оптимального ответа была несколько выше в группах пациентов, получавших ИТК2. Дозировки лекарственных препаратов указаны в Таблице 13 [117, 118, 119, 120, 121].

В связи с отсутствием рандомизированных исследований, критерии выбора стартового препарата для терапии пациентов в ХФ являются в большей мере немедицинскими – наличие гарантий своевременного и непрерывного обеспечения и удобство приема препарата. В частности, #нилотиниб**, прием которого, в отличие от иматиниба** и дазатиниба**, должен осуществляться дважды в день натощак, может представлять существенные проблемы для применения в возрастной группе до 18 лет.

Таблица 13. Дозировка ИТК в терапии первой линии детей с ХФ ХМЛ [120].

Примечание: Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком прием препарата допускается в разведенном виде, для этого используют воду или яблочный сок.

Исследования 1 фазы не выявили максимально переносимых дозировок иматиниба** в диапазоне 200-570 мг/м² в сутки; также применение различных дозировок иматиниба** не показало значимых преимуществ в достижении критериев оптимального ответа.

Сопроводительная терапия детей с ХМЛ, начинающих терапию ИТК, проводится в соответствие с рекомендациями для взрослых, и направлена на предотвращение синдрома лизиса опухоли (см. выше).

Существенным побочным эффектом терапии ИТК, в частности иматиниба**, у детей является задержка роста, особенно в препубертатном периоде [122]. Дополнительным фактором, который может оказывать на рост и развитие ребенка, является повышенный риск развития гипотиреоза при применении ИТК [123]. Помимо ранее озвученных нарушений, эндокринная дисфункция может проявляться гипергликемией, бесплодием, низким уровнем витамина Д [127].

Вторая линия терапии ИТК детей с ХФ ХМЛ

В случае недостижения оптимального ответа через 12 месяцев от начала терапии, неудаче лечения на любом этапе (см критерии оценки ответа выше) или непереносимости иматиниба рекомендуется смена терапии на ИТК2, после проведения исследования мутаций киназного домена BCR::ABL1. При их наличии выбирается тот ИТК, к которому мутация/мутации чувствительна [128, 129, 130].

В случае недостижения оптимального ответа или неудаче лечения ИТК2 (см. выше) рекомендуется назначение альтернативного ИТК2 (дазатиниб** (у детей старше 3 лет) или #нилотиниб**) если мутационный анализ не выявил «резистентных» мутаций киназного домена BCR::ABL1 [128, 129, 130].

В случае непереносимости ИТК2 рекомендуется назначение альтернативного ИТК2 или иматиниба** (у детей старше 2 лет) [128, 129, 130].

Третья и более линии терапии детей с ХФ ХМЛ

В случае неудачи лечения на любом этапе (см. критерии выше) или непереносимости иматиниба**, #нилотиниба** и дазатиниба** пациент является кандидатом на проведение аллоТГСК. По решению врачебной комиссии может быть назначен любой из ИТК3 в соответствии с мутационным статусом BCR::ABL1 [128, 129, 130].

Первая линия терапии ИТК детей, впервые диагностированных в ФА ХМЛ

Всем детям, диагностированным в ФА ХМЛ рекомендуется лечение ИТК2. Дозировка препаратов ИТК2: #нилотиниба** 230 мг/м² х 2 раза в сутки (макс 400 мг х 2 раза в сутки) [124], дазатиниба** (у детей старше 3 лет) в дозах, указанных в Таблице 13. Коррекция дозы осуществляется в соответствии с инструкцией к лекарственному препарату ИТК [128, 129, 130].

Комментарии: Критерии эффективности ИТК2, диагностированных в ФА ХМЛ – те же, что и при лечении ИТК2 у взрослых. При недостижении оптимального ответа в «точках» контроля эффективности или при прогрессии заболевания пациент является кандидатом на аллоТГСК и сдерживающую терапию («бридж-терапия») ИТК3.

Первая линия терапии ИТК детей, впервые диагностированных в БК ХМЛ

Всем детям, диагностированным в БК ХМЛ, рекомендуется лечение ИТК2. Дозировка #нилотиниба** 230 мг/м² х 2 раза в сутки (макс 400 мг х 2 раза в сутки), дазатиниба** (у детей старше 3 лет) в дозах, указанных в Таблице 13 в сочетании с химиотерапией, в соответствии с линейной принадлежностью бластных клеток. При лимфоидном БК предпочтительно применение дазатиниба** в связи с его лучшим проникновением в ЦНС и потенциально лучшей активностью в отношении возможной нейролейкемии [128, 129, 130].

Комментарии: Критерии эффективности ИТК2 у детей, диагностированных в ФА ХМЛ, те же, что и при лечении ИТК2 у взрослых. При недостижении оптимального ответа в «точках» контроля эффективности или при прогрессии заболевания пациент является кандидатом на алло-ТГСК и сдерживающую терапию («бридж-терапия») ИТК3.

Терапия детей с прогрессией в ФА или БК на фоне терапии ИТК.

Пациенты с прогрессией на фоне терапии ИТК являются кандидатами на аллоТГСК, которая должна быть выполнена в кратчайшие сроки. Сдерживающая терапия альтернативными ИТК в таких случаях должна основываться на результатах мутационного анализа BCR::ABL1, а дополнительная химиотерапия - на  результатах молекулярно-генетического анализа и данных СЦИ [128, 129, 130].