3.3. Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у взрослых пациентов с IgAN
У пациентов с первичной IgAN при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома, но с исходно высокими рисками прогрессии на фоне клинических и/или гистологических признаков воспаления (персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, вероятностью развития 50%-ного снижения рСКФ или ТПН >11%, М1, Е1, С1-2) или с персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию в течение 3 месяцев, мы рекомендуем лечение глюкокортикоидами для индукции ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [70, 71–75].
Комментарии: Преднизолон** следует применять внутрь, в дозе 0,4–0,6 мг/кг массы тела/сутки не более 40 мг в течение 2–8 недель, с последующим в течение 4 месяцев снижением суточной дозы на 20% каждый месяц до отмены в течение 6 месяцев. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. В случаях сочетания высокой протеинурии/гематурии с активными гистологическими проявлениями болезни (М1, Е1, С1-2) допустимо на индивидуальной основе рассмотреть начало лечения глюкокортикоидами (метилпреднизолон** или другие в эквивалентной дозе) с внутривенного введения в дозе 250–1000 мг в течение 3-х дней [153-155].
Эффективность глюкокортикоидов для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни более очевидна при значениях протеинурии более 2 г/сутки [19].
С применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятностей развития ремиссии и снижения развития ТПН, но также 2–3 кратное увеличение частоты побочных эффектов («Приложение А3», п. 1) — желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, а также нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий. Риски осложнений терапии существенно возрастают при рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2. Эффективность глюкокортикоидов увеличивается в комбинации с иАПФ или БРА и/или тонзилэктомией.
Подходы к лечению первичной IgAN представлены в разделе «Приложение Б», п. 2.
Для снижения вероятности развития побочных эффектов мы рекомендуем, чтобы решение о лечении глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN было принято с учетом рисков осложнений, включая инфекционные, и после индивидуального обсуждения с пациентом пользы и рисков применения этой терапии [1].
Комментарии: К ситуациям, ассоциированным с повышением рисков тяжелых осложнений иммуносупрессивной терапии (ИСТ), относятся нижеперечисленные (но не ограничиваются ими): сахарный диабет, цирроз печени, латентные инфекции, индекс массы тела >30 кг/м2, эрозивное или язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства.
Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической терапией, направленной на предупреждение пневмоцитной пневмонии и других инфекций, развития и прогрессирования остеопороза, поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [1, 76, 77].
У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ, мы рекомендуем вакцинацию с использованием инактивированных вакцин против пневмококка и гемофильной палочки для снижения рисков инфекционных осложнений [1].
У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), мы рекомендуем в отсутствии противопоказаний выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования и рисков ТПН [32, 33, 56].
Комментарии: Доказательная база эффективности тонзилэктомии основана, главным образом, на данных азиатских исследований. Для европейской популяции пациентов с IgAN проблема не была подвергнута серьезному изучению. Вместе с тем, позитивный эффект тонзилэктомии в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни был продемонстрирован в крупном когортном исследовании пациентов с IgAN в России [78, 79].
Тонзилэктомию следует выполнять до или сразу после завершения индукционной терапии глюкокортикоидами для предупреждения реконституции герминативных центров миндалин после прекращения лечения [79].
У пациентов с диагнозом первичной IgAN, протеинурией >1 г/сутки и высоким риском прогрессирования (вне быстропрогрессирующего нефритического синдрома), мы не рекомендуем в качестве ИСТ первой линии рутинное применение других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), кроме глюкокортикоидов, для индукции ремиссии болезни и/или снижения темпов ее прогрессирования [70, 71, 73, 75, 80–82].
Комментарии: В большинстве цитируемых МА РКИ не было убедительно показано преимуществ других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») (в т.ч. в комбинации с глюкокортикоидами) перед монотерапией глюкокортикоидами. Вместе с тем, мы допускаем возможность применения комбинированной ИСТ в отдельных случаях IgAN, не поддающихся лечению глюкокортикоидами, в рамках персонифицированного подхода с обсуждением вероятных рисков наступления побочных явлений [83–87].
У отдельных пациентов с первичной IgAN и высоким риском прогрессии, но без признаков быстропрогрессирующего нефритического синдрома, мы рекомендуем рассмотреть возможность комбинированного применения глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** для индукции ремиссии и снижения риска прогрессирования [84, 88].
Комментарии: МА РКИ продемонстрировали более высокую эффективность этой комбинации в сравнении с поддерживающей терапией без ИСТ и другими вариантами ИСТ в отношении твердых конечных точек прогноза при сравнимой или меньшей частоте побочных эффектов лечения. Ориентировочный режим дозирования #микофенолата мофетила**, примененный в ряде РКИ: индукционная терапия (длительность до 6 месяцев) — прием внутрь, 1,5–2,0 г/сутки (по 750–1000 мг 2 раза в день); поддерживающая терапия (длительность до 6–18 месяцев) — прием внутрь, 0,75–1,0 г/сутки (суточную дозу разделить на 2 приема) [84, 88, 96, 97, 98]. Преднизолон** в комбинации с #микофенолата мофетилом** следует применять внутрь, 0,4–0,6 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 месяцев, затем — в течение четырех месяцев со снижением суточной дозы на 20% каждый месяц [99]. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. Комбинированное применение глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** не следует рассматривать как рутиный подход к терапии. Он требует тщательного отбора пициентов, оценки рисков осложнений и разработки плана их профилактики (как правило, в условиях экспертного центра).