Гастроинтестинальные стромальные опухоли

3.3. Лечение пациентов с метастатическими ГИСО

Рекомендуется таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами (АТХ ингибиторы протеинкиназы) (ТКИ) пациентам с метастатическими ГИСО для увеличения общей выживаемости [22, 39–43].

Комментарий: ГИСО резистентны к традиционной химио- и лучевой терапии. ТКИ высокоэффективны у пациентов с диссеминированной болезнью. Показатели выживаемости достоверно улучшились с 12–18 мес на фоне применения различных режимов ХТ до 76 мес при назначении ТКИ. В настоящее время зарегистрированы 3 линии лечения ТКИ: иматиниб**, сунитиниб** и регорафениб** в соответствии с зарегистрированными показаниями.

Рекомендуется лекарственное лечение ТКИ с последующим хирургическим лечением, если терапия ТКИ эффективна и при условии выполнения полной циторедукции, с целью увеличения безрецидивной выживаемости [22, 39–43].

3.3.1. Выбор терапии первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО

Рекомендуется пациентам с метастатическими ГИСО применять #иматиниб** 400 мг/сут ежедневно как стандарт первой линии лечения при метастатических ГИСО (кроме ГИСО дикого типа с дефицитом SDH и ГИСО с мутациями гена с-KIT в 9 экзоне) для достижения ремиссии [39–43].

Комментарий: иматиниб** следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно препарат хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее коррекция дозы может потребоваться при гематологической и негематологической токсичности. Прием иматиниба** следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 50,0 × 10⁹/л. Возобновление назначения возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов 75,0 × 10⁹/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба** на 25 %: с 400 до 300 мг/сут и с 800 до 600 мг/сут в зависимости от принимаемой дозы. При 3-кратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-кратном повышении активности трансаминаз прием иматиниба** также следует прекратить. Возобновление приема возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), активности печеночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба** на 25 %: с 400 до 300 мг/сут. Крайне важно учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба** может существенно изменяться при совместном назначении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

Рекомендуется терапия #иматинибом** в дозе 800 мг/сут ежедневно при выявлении мутации в 9 экзоне KIT [39–43].

Комментарий: наиболее высокая эффективность иматиниба** отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70–85 % случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68 %, стабилизации болезни – 16 %; медиана времени до прогрессирования 20–24 мес [39–43]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT, диким типом с-KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48–50 %. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) было доказано, что возможно увеличение дозы иматиниба** до 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9 KIT (объективный ответ составил 59 % по сравнению с 17 % при дозе 400 мг/сут). Это стало основанием для использования стандартной дозы препарата 800 мг/сут при ГИСО с мутациями с-KIT в 9 экзоне.

Не рекомендуется лечение иматинибом** при отсутствии мутаций генов KIT, PDGFRA и дефиците фермента SDH [14].

Комментарий: отсутствие эффекта терапии иматинибом** отмечается и при других мутациях, например в 13 и 17 экзонах KIT. Однако в первичных опухолях эти мутации встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

Рекомендуется увеличение дозы #иматиниба** до 800 мг/сут при прогрессировании на фоне его назначения в дозе 400 мг/сут. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг/сут 2 раза в день для увеличения продолжительности жизни. Медиана времени до прогрессирования при повышении дозы иматиниба** составляет 5 мес [39–43].

Комментарий: рекомендовано применять иматиниб** непрерывно до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. В случае достижения полной ремиссии рекомендуется продолжить прием препарата до прогрессирования болезни. Прерывание лечения приводит к быстрому возобновлению роста метастазов [44].

Рекомендуется хирургическое лечение при локальном прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов) с последующим продолжением терапии иматинибом** для увеличения продолжительности жизни [45–54].

Комментарий: после выполнения циторедуктивных операций, удаления растущих метастазов при локальном прогрессировании рекомендовано возобновить прием иматиниба** даже в случаях полной циторедукции. При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии препаратом выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.

Рекомендуется лечение сунитинибом** в дозе 50 мг/сут ежедневно в течение 4 недель с 2-недельными интервалами (режим 4 недели/2 недели), либо в режиме #37,5 мг/сут ежедневно без перерыва как стандарт второй линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу**, для увеличения продолжительности жизни. Терапия – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности [55–57].