В когортном многоцентровом исследовании NeoOBS наиболее распространенными возбудителями позднего неонатального сепсиса являлись Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, E. coli, Serratia marcescens и Enterobacter cloacae [72]. У выделенных изолятов часто наблюдается устойчивость к ампициллину** (код АТХ J01CA01), #гентамицину** (код АТХ J01GB03), цефалоспоринам (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE) и карбапенемам (код АТХ J01DH) [104].
В случае, если возбудителями позднего неонатального сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы, не продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия, сохраняющие антибиотикочувствительность к цефалоспоринам (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE), их применение наиболее оправдано: цефтазидим** (код АТХ J01DD02) – для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa, #цефепим** (код АТХ J01DE01) [196].
Тенденцией последних лет стало значимое возрастание доли грамотрицательных бактерий в структуре нозокомиальных патогенов. В соответствии с национальной картой антибиотикорезистентности (www.amrmap.ru) в период 2020–2022 гг. на них приходилось 78% в общей структуре возбудителей госпитальных инфекций у больных первого года жизни, при этом доля энтеробактерий в структуре всех патогенов составила 46,7%, синегнойной палочки – 16%, ацинетобактерий – 4,3%. Данные микроорганизмы характеризуются наличием разнообразных механизмов устойчивости к антибактериальным препаратам системного действия (код АТХ J01), которые, зачастую реализуясь в комбинациях, способны эффективно противостоять большинству имеющихся в современном арсенале средств. Высокая частота продукции β-лактамаз расширенного спектра у энтеробактерий (особенно у Klebsiella pneumoniae), перевела карбапенемы (код АТХ J01DH) из разряда препаратов резерва в средства выбора при лечении пациентов с инфекциями, вызванными данными возбудителями [105].
Широкое и зачастую нерациональное применение карбапенемов (код АТХ J01DH) способствовало появлению и распространению устойчивости к ним. Серьезной проблемой также являются инфекции, обусловленные устойчивыми к карбапенемам (код АТХ J01DH) неферментирующими грамотрицательными бактериями, в первую очередь Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [106, 107].
Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам (код АТХ J01DH) обусловлена различными механизмами и их сочетаниями, включая нарушение проницаемости клеточной стенки, эффлюкс и ферментативную инактивацию, ключевую роль при которой играет продукция карбапенемаз. В соответствии с классификацией Ambler выделяют 4 молекулярных класса β-лактамаз – сериновые (А, C, D) и металлоферменты, имеющие атом цинка в активном центре (B). Ферменты типа AmpC (молекулярный класс С), характерные для энтеробактерий и P. aeruginosa, демонстрируют преимущественно гидролиз цефалоспоринов (код АТХ J01DB, J01DС, J01DD, J01DE). Класс А представлен рядом ферментов различного субстратного профиля, включая БЛРС, обусловливающие устойчивость энтеробактерий ко всем другим бета-лактамным антибактериальным препаратам (код АТХ J01D), кроме карбапенемов (код АТХ J01DH), а также карбапенемазы KPC и GES, встречающиеся у энтеробактерий и P. aeruginosa. Класс D включает карбапенемазы типа OXA, характерные для представителей порядка Enterobacterales и ацинетобактерий. Металлобеталактамазы (IMP, VIM, NDM) встречаются преимущественно у P. aeruginosa и энтеробактерий, имеют широкий спектр гидролитической активности, включая карбапенемы (код АТХ J01DH), но они неактивны в отношении монобактамов (код АТХ J01DF). Выявление продукции карбапенемаз делает нецелесообразной монотерапию карбапенемами (код АТХ J01DH), даже при наличии фенотипической чувствительности к ним. При невысоких значениях МПК (≤ 8 мкг/мл) для #меропенема** (код АТХ J01DH02) в некоторых случаях возможно применение комбинированных режимов терапии, включающих #меропенем** (код АТХ J01DH02) в максимальных дозах, амикацин** (код АТХ J01GB06), фосфомицин** (код АТХ J01XX01), #тигециклин** (код АТХ J01AA12), полимиксины (код АТХ J01XB) в различных комбинациях. При высоких МПК #меропенема** (J01DH02) может проводиться комбинированная терапия на основе полимиксинов (код АТХ J01XB). При устойчивости энтеробактерий к карбапенемам (код АТХ J01DH), обусловленной продукцией сериновых карбапенемаз, даже при сочетанной продукции БЛРС, высокой эффективностью обладает новый защищенный цефалоспорин третьего поколения (код АТХ J01DD) – #цефтазидим+[авибактам]** (код АТХ J01DD52) [108].
При продукции микробами металлоферментов, обладающих высокой гидролитической активностью и не ингибируемых авибактамом, а также при одновременной продукции нескольких карбапенемаз (наиболее частый вариант – OXA-48 + NDM) может применяться сочетание #цефтазидима+[авибактама]** (код АТХ J01DD52) и #азтреонама (код АТХ J01DF01), водимых одновременно. Данная комбинация активна в отношении продуцентов БЛРС и карбапенемаз классов B, C и D. #Цефтазидим+[авибактам]** (код АТХ J01DD52) также сохраняет активность в отношении ряда изолятов P. aeruginosa, в том числе продуцирующих сериновые карбапенемазы. Современные госпитальные изоляты A. baumannii характеризуются высоким уровнем устойчивости к большинству классов антибактериальных препаратов системного действия (код АТХ J01), включая карбапенемы (код АТХ J01DH) и сульбактам (код АТХ J01CG01; J01CG ингибиторы бета-лактамаз). Высокой активностью in vitro обладают полимиксины (код АТХ J01XB), ряд изолятов может быть чувствителен к #сульфаметоксазолу+триметоприму** (код АТХ J01EE01)[196,204].