При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения монотерапии ИПК BRAF переключение взрослых пациентов на комбинированную терапию ИПК BRAF + MEK не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 месяца [179].
При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ИПК BRAF или одной из комбинаций ИПК BRAF и МЕК (Таблица 12) не рекомендуется переключать взрослых пациентов на другой ИПК BRAF или другую комбинацию ИПК BRAF и МЕК [439-441].
Комментарий: Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу**/кобиметинибу** и дабрафенибу**/траметинибу** Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.
При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно-распространенной меланоме (III неоперабельной – IV стадии) у взрослых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний независимо от статуса мутации BRAF рекомендуется использование препарата ипилимумаб** [442] или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (МКА-блокаторы PD1, ИПК BRAF, комбинация ИПК BRAF и МЕК) или в случае ее непереносимости [443-447]. Режим применения ипилимумаба** приведен ниже (Таблица 14).
Таблица 14. Режим применения ипилимумаба** при меланоме кожи у взрослых пациентов.
| Схема терапии | Препарат | Доза | Путь введения | Дни введения | Длительность цикла, дни, режим |
| Монотерапия [409,411,414,420,442-444,446-449] | | 3 мг/кг массы тела | В/в капельно 90 мин | 1 раз в 21 день | Максимум 4 введения |
При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1, или МКА-блокаторами CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния взрослого пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [450-458]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены ниже (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.
Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.
Таблица 15. Наиболее распространенные режимы химиотерапии при метастатической меланоме кожи у взрослых.
| Схема терапии | Препарат | Доза | Путь введения | Дни приема | Длительность цикла, дни, режим | Ссылка |
| Монотерапия | | 1000 мг/м2 | в/в | 1-й | 21 | [176,219,450-452,459,460] |
| Монотерапия | | 250 мг/м2 | в/в | 1–5-й | 21 |
| Монотерапия | | 200 мг/м2 | внутрь или в/в | 1–5-й | 28 | [453,461] |
| Монотерапия | | 130 мг/м2 | внутрь | 1-й | 42 | [462-464] |
| Комбинация | | 20 мг/м2 | в/в | 1–4-й | 21 (2 курса и обследование, максимально – до 6 курсов) | [457,458,465,466] |
| | 1,2 - 2 мг/м2 | в/в | 1–4-й |
| | 800 мг/м2 | в/в | 1-й |
| Комбинация | | 225 мг/м2 | в/в | 1-й | 21 | [281][467][388] |
| | AUC 6 | в/в | 1-й | |
| Комбинация | | 175мг/м2 | в/в | 1-й | 21 | [455,456,468] |
| | AUC 5-6 | в/в | 1-й |