3.2.3. Лечение цирроза печени с печеночной энцефалопатией
Медикаментозная терапия ПЭ включает применение гипоаммониемических препаратов с различным механизмом действия: орнитин способствует связыванию аммиака, лактулоза** и невсасывающийся антибиотик рифаксимин подавляют рост аммониепродуцирующей флоры в кишечнике. Все три препарата применяются в качестве монотерапии или сочетаются друг с другом по усмотрению врача [21]. Сочетание рифаксимина с лактулозой**, орнитина с лактулозой** и рифаксимином позволяет получить дополнительный положительный эффект в разрешении ПЭ, улучшении физического функционирования пациента и исходах заболевания [296, 297]. Среди препаратов, подавляющих рост аммониепродуцирующей флоры кишечника, безопасность невсасывающегося антибиотика рифаксимина выше в сравнении с лактулозой** [298].
Лечение явной печеночной энцефалопатии
Рекомендовано пациентам с ЦП с любыми клиническими вариантами явной ПЭ выявление и устранение провоцирующих факторов с целью ее быстрого и эффективного разрешения [1, 65, 97, 299, 300].
Комментарии: Устранение провоцирующих факторов ПЭ (остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т. д.) является основной задачей, поскольку позволяет в 90% случаев ее купировать [1, 19, 65, 299–303].
Рекомендовано применение лактулозы** пациентам с явной ПЭ для уменьшения ее клинических симптомов и улучшения клинических исходов, а также снижения уровня аммиака в системном кровотоке за счет коррекции кишечного дисбиоза [1, 19, 65, 176, 304, 305].
Комментарии: Лактулоза выпускается в виде сиропа, который может вводиться перорально, ректально в виде клизм и через желудочный / назогастральный зонд. Путь введения лактулозы** выбирается врачом по индивидуальным показаниям, что определяется степенью ПЭ и тяжестью общего состояния пациента. Чаще всего сироп лактулозы** принимают перорально в индивидуальной дозе (как правило, начальная доза составляет 15–30 мл каждые 12 ч). В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально для появления/поддержания 2–3-кратного опорожнения кишечника в течение суток. Лактулоза** в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства эффективна в уменьшении симптомов явной ПЭ и выживаемости пациентов [21]. Показано, что эффективность лактулозы** аналогична эффективности другого невсасывающегося дисахарида — лактитола в лечении клинически явной ПЭ [176].
Прием высоких доз лактулозы** (60 мл/сут) может привести в ряде случаев к таким осложнениям, как дегидратация с усугублением ПЭ, развитием гипернатриемии и повышением концентрации креатинина в крови, происходит это на фоне в среднем 5 опорожнений кишечника в сутки [306].
Рекомендовано применение рифаксимина в дозе 1100 мг/сут для лечения явной ПЭ II–III стадии у пациентов с ЦП с целью уменьшения симптомов ПЭ, снижения уровня аммиака в крови [21, 65, 298, 302, 303, 307].
Комментарии: Рифаксимин имеет широкий спектр антибактериальной активности, воздействуя на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных. Препарат практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (при пероральном приеме натощак в крови обнаруживается не более 0,4% от принятой дозы). Доказано положительное действие рифаксимина как на уровень аммония в крови, так и на динамику клинических проявлений ПЭ в условиях монотерапии, в комбинации с лактулозой**, при непереносимости лактулозы** [1, 21, 65, 298, 302, 303, 308]. Эффективность рифаксимина сопоставима с эффективностью невсасывающихся дисахаридов и других невсасывающихся антибиотиков (антибиотик-рифаксимин, лактулоза**), но профиль безопасности значительно лучше. Длительность применения рифаксимина при ПЭ II–III стадии варьирует от 5–7 дней до 6 месяцев в зависимости от клинической ситуации [19, 298, 307].
Рекомендовано применение орнитина для лечения явной ПЭ II–IV стадии у пациентов с ЦП для уменьшения симптомов ПЭ, уровня аммиака крови, 28-дневной смертности [303, 308–313].
Комментарии: Орнитин и аспартат играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата и служит стимулятором для одного из основных ферментов в цикле мочевины; аспартат также включается в цикл превращения аммиака и служит субстратом для синтеза глутамина. Таким образом, прием орнитина усиливает метаболизм аммиака, что способствует уменьшению клинических проявлений и улучшению исходов ПЭ. Из препаратов орнитина наибольшей доказательной базой обладает орнитин (L-орнитина – L-аспартата) [13].
Эффективность применения орнитина у пациентов с явной ПЭ II–IV стадий по критериям West Haven показана в ряде метаанализов. По сравнению с плацебо / отсутствием вмешательства орнитин (суточная доза — 9–18 г per os или 20 г внутривенно, длительность лечения — от 3 до 14 дней) был эффективнее в уменьшении симптомов ПЭ, смертности, скорости и степени снижения как тощаковой, так и постпрандиальной гипераммониемии. При этом переносимость, частота побочных эффектов между орнитином и плацебо / отсутствием существенно не различались [311–313].
При сравнении орнитина с другими гипоаммониемическими средствами для лечения явной ПЭ показан либо одинаковый эффект [314], либо преимущество орнитина в отношении клинического улучшения, снижения концентрации аммиака и переносимости лечения [19, 21, 308, 314, 315].
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с ЦП и тяжелой ПЭ (III–IV стадии по критериям West Haven) терапия с применением орнитина в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 30 г в течение 24 ч в течение 5 дней в комбинации с лактулозой** и рифаксимином демонстрировало достоверное улучшение в течении ПЭ, снижении 28-дневной летальности, уменьшении маркеров воспаления (IL-6 и TNF-α), снижении уровня аммиака в сравнении с плацебо в комбинации с лактулозой** и рифаксимином [297].
По результатам метаанализа, опубликованного в 2024 г., орнитин в сравнении с лактулозой** и рифаксимином обладает самым выраженным гипоаммониемическим действием [316].
Орнитин выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии, так и в форме гранул для приготовления раствора для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение до 40 г (обычно достаточно 20–30 г) препарата в сутки в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9–18 г/сут [1, 311, 317]. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способа применения.
Применение орнитина ограничено при выраженном нарушении функции почек (креатинин более 266 мкмоль/л).
Лечение скрытой печеночной энцефалопатии
Рекомендовано применение орнитина в суточной дозе 9–18 г в два или три приема перорально в течение 2–3 месяцев для лечения скрытой ПЭ (минимальной и I стадии по критериям West Haven) у пациентов с ЦП с целью ее разрешения и профилактики клинически явной ПЭ, улучшения качества жизни и физического функционирования пациентов [19, 313, 318–321].
Комментарии: В клинических исследованиях, систематических обзорах и метаанализах показана эффективность орнитина (LOLA) в лечении скрытой ПЭ (минимальной и I стадии по критериям West Haven), что выражалось в улучшении показателей выполнения психометрических тестов, качества жизни и физического функционирования. Переносимость препарата была лучше, чем лактулозы** [19, 313, 314, 319, 320]. Помимо этого, по результатам ранее проведенного РКИ применение орнитина в течение 3 месяцев оказалось сравнимым по эффективности с лактулозой**, а также превзошло последнюю в аспекте снижения уровня аммиака (p <0,0001) [320]. В систематическом обзоре шести РКИ с участием 292 пациентов с ЦП и минимальной ПЭ сравнивалась эффективность орнитина (LOLA) с плацебо или отсутствием вмешательства. Было показано, что как пероральная, так и внутривенная форма орнитина приводила к разрешению минимальной ПЭ и предупреждала ее прогрессирование в клинически явную форму (ОР 2,648; 95% ДИ 1,593–4,402; P = 0,000; I2 = 0,0% для пероральной формы; ОР 1,669; 95% ДИ 0,904–3,084; P = 0,102, I2 = 0,0% для внутривенной формы) в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства [318]. Согласно текущим научным данным, минимально эффективная доза орнитина для пациентов с ЦП и скрытой ПЭ составляет 9 г/сут [19].