3.2.9. Коррекция тромбоцитопении у пациентов с циррозом печени
Тромбоцитопения той или иной степени тяжести встречается при ЦП в 70% случаев. Вклад в ее развитие вносят следующие факторы: секвестрация и депонирование тромбоцитов увеличенной вследствие ПГ селезенкой, снижение выработки тромбопоэтина (ТПО) цирротической печенью; способные самостоятельно угнетать костномозговое кроветворение этиологические факторы ЦП (например, вирус гепатита С, алкоголь и т. д.). Тромбоцитопения умеренной и тяжелой степени нередко служит причиной отказа пациентам с ЦП в выполнении инвазивных процедур или хирургических вмешательств, что нередко негативно влияет на их физическое функционирование и прогноз. Серьезное отношение к тромбоцитопении оправдано, поскольку, согласно ряду исследований, она служит фактором риска перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений. Соответственно, возникает вопрос: кому, когда и как ее нужно корректировать. Помимо уровня тромбоцитов, на исход влияют другие условия: какого рода вмешательство должно быть выполнено — плановое или экстренное, высокого риска геморрагических осложнений или низкого (приложение Г), какова система плазменного гемостаза, есть ли необходимость в коррекции тромбоцитов. Коррекция тромбоцитопении может потребоваться либо в экстренном, либо в плановом порядке, что влияет на выбор тактики ведения пациентов с ЦП.
С вопросами диагностики и коррекции плазменного гемостаза можно ознакомиться в соответствующих публикациях [262, 392–394].
Как правило, тромбоцитопения при ЦП не требует коррекции из-за крайне низкого риска развития спонтанных кровотечений, если только уровень тромбоцитов не снизится <20 × 109/л. Однако такая клиническая ситуация встречается крайне редко у больных ЦП и всегда требует тщательного дифференциального диагноза [394].
Следует отметить, что превентивная коррекция факторов плазменного гемостаза, согласно мнению экспертов, также не продемонстрировала своего влияния на риск развития геморрагических осложнений у пациентов с ЦП [262, 393].
Рекомендовано пациентам с ЦП перед выполнением инвазивных процедур/хирургических вмешательств оценить риск развития перипроцедурных / периоперационных геморрагических осложнений с целью планирования мероприятий по их предотвращению [105, 396, 397].
Комментарии: При выполнении инвазивных процедур / хирургических вмешательств у любой категории пациентов риск кровотечения оценивается в зависимости от характера вмешательства, техники его выполнения, опыта оператора, возможностей локального гемостаза при развитии кровотечения, области вмешательства и т. д. У пациентов с ЦП на риск периоперационного / перипроцедурного кровотечения оказывают влияние дополнительные факторы: нарушение синтетической функции печени (снижение продукции про- и антикоагулянтов), тромбоцитопения, ПГ; декомпенсация заболевания и развитие острой печеночной недостаточности на фоне хронической.
С целью предотвращения перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений риск инвазивных вмешательств у всех пациентов, в том числе при ЦП, классифицируется на низкий и высокий. К процедурам с низким уровнем риска относятся те, при которых ожидается, что сильное кровотечение произойдет в ≤1,5% случаев, и (или) если оно произойдет, то его можно легко остановить. К процедурам высокого риска относят вмешательства с риском сильного кровотечения — >1,5%, и (или) если кровотечение возникает, то оно может быть трудноконтролируемым или приводить к катастрофическим последствиям даже в небольших объемах (например, кровотечение в центральной нервной системе), см. приложение Г [105, 262, 396–399].
Рекомендовано пациентам с ЦП при экстренных оперативных вмешательствах коррекцию тромбоцитопении проводить посредством трансфузий концентрата тромбоцитов в индивидуальных дозах, которые зависят от тяжести тромбоцитопении у пациента; объема, характера оперативного вмешательства и порогового значения тромбоцитов для его выполнения с целью уменьшения числа перипроцедурных / периоперационных кровотечений [105].
Комментарии: В настоящее время для коррекции тромбоцитопении в случае экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры высокого риска кровотечения единственным способом служит переливание концентрата тромбоцитов [55, 392]. Доза концентрата тромбоцитов и целевой уровень тромбоцитов зависят от порогового значения данного параметра согласно характеру планируемого вмешательства (см. приложение Г). Необходимо принимать во внимание, что перелитые тромбоциты имеют короткий срок жизни (3–4 дня), который при ЦП становится еще меньше за счет секвестрации перелитых тромбоцитов увеличенной селезенкой. Соответственно, данная манипуляция выполняется в том лечебном подразделении, где планируется дальнейшее лечение пациента.
Рекомендовано пациентам с ЦП и тяжелой тромбоцитопенией (<50 × 109/л) при подготовке к плановым инвазивным процедурам / оперативным вмешательствам назначать агонист рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия) аватромбопаг для увеличения концентрации тромбоцитов, уменьшения числа перипроцедурных/периоперационных кровотечений и потребности в переливаниях концентрата тромбоцитов по поводу этих осложнений [105, 400, 401].
Комментарии: В настоящее время в качестве альтернативы переливанию концентрата тромбоцитов для коррекции тяжелой (<50 × 109/л) тромбоцитопении перед проведением плановых инвазивных/хирургических вмешательств у пациентов с ЦП используются агонисты рецептора ТПО (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия), механизм действия которых основан на заместительном эффекте в условиях сниженной продукции ТПО [403]. Эффективность аТПО-р аватромбопага для коррекции тромбоцитопении у пациентов с хроническими заболеваниями печени перед плановыми инвазивными процедурами изучалась в рамках международной многоцентровой программы ADAPT, которая объединила идентичные по дизайну РКИ третьей фазы клинических испытаний ADAPT-1 и ADAPT-2. Анализ объединенных данных двух исследований ADAPT показал, что концентрация тромбоцитов в день процедуры составляла ≥50 × 109/л у большинства пациентов, получавших аватромбопаг, — 77,6% по сравнению с 15,8% из группы плацебо (р <0,0001). Аватромбопаг был значительно эффективнее плацебо по снижению потребности в трансфузиях концентрата тромбоцитов — 75,8 vs 31,7% пациентов (р <0,0001). Проведенный анализ в подгруппах позволил установить, что аватромбопаг был одинаково эффективен при инвазивных процедурах / оперативных вмешательствах как низкого, так и высокого риска геморрагических осложнений. Профиль безопасности был аналогичен плацебо: общая частота серьезных нежелательных явлений во время лечения составила 7,3% в группе получавших аватромбопаг и 9% — в группе плацебо (p >0,05). На эффективность аватромбопага не влияли пол, возраст, этническая принадлежность пациента, этиология заболевания и степень тяжести ЦП по шкале Child–Pugh или MELD [402].
Полученные в исследованиях ADAPT результаты об эффективности и безопасности аватромбопага подтверждены данными реальной клинической практики и систематического обзора [403, 404]. Согласно вышеперечисленным исследованиям, аватромбопаг имеет преимущества перед назначением концентрата тромбоцитов, поскольку применяется перорально, не требует нахождения пациента в медицинском учреждении, повышает уровень тромбоцитов в крови пациента с ЦП на более длительный период, чем трансфузии концентрата тромбоцитов; обладает хорошим профилем безопасности (количество нежелательных явлений сопоставимо с плацебо) и не сопряжен с увеличением числа тромботических осложнений. Режим и длительность лечения аватромбопагом: при концентрации тромбоцитов от 40 до 50 × 109/л — 40 мг/сут в течение 5 дней, при концентрации тромбоцитов <40 × 109/л — 60 мг/сут в течение 5 дней. Запланированная инвазивная процедура / оперативное вмешательство выполняется на 5–8-й день после последнего приема препарата.
Необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности агонистов рецептора ТПО при обширных хирургических вмешательствах (операции в области головы и шеи, открытые операции на органах грудной клетки, лапаротомия, резекции/удаление/трансплантация органов).