1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Саркопения является полиэтиологическим заболеванием, развитие которого обусловлено множеством факторов. Эти факторы включают как внутренние (генетические, гормональные, метаболические), так и внешние (образ жизни, питание, физическая активность) аспекты. К факторам, тесно ассоциированным с риском развития саркопении, относятся:
- Пожилой возраст;
- Недостаточная масса тела и ожирение;
- Проживание в учреждениях длительного ухода;
- Мальнутриция;
- Вредные привычки (алкогольная зависимость, курение);
- Низкая физическая активность;
- Дефицит витамина D (менее 20 нг/л);
- Полиорганная недостаточность;
- Прогрессирование хронических заболеваний: сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, цереброваскулярные заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, цирроз печени, иммуновоспалительные ревматические заболевания, мальабсорбция, воспалительные заболевания кишечника, злокачественные новообразования;
- Длительный бесконтрольный прием лекарственных препаратов, относящихся к следующим группам: статины, глюкокортикоиды, петлевые диуретики.
Половую принадлежность пациентов (а именно женский пол) в настоящее время не представляется возможным считать фактором, тесно ассоциированным с риском развития саркопении ввиду имеющихся противоречивых данных в современных исследованиях и публикациях [4, 5].
Патогенетические механизмы развития саркопении достаточно разнообразны и сложны. Они обусловлены в первую очередь процессом старения организма в целом и поперечно-полосатой мышечной ткани в частности. Поддержание гомеостаза мышц зависит от эндогенных (эндокринных, воспалительных, метаболических) и экзогенных (физическая нагрузка, питание) факторов. Важную роль в развитии и поддержании функции мышц на протяжении всей жизни играют гормональные факторы, в особенности тестостерон, эстрогены, гормон роста (ГР), инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), синтез которых снижается с возрастом [6, 7].
Старение скелетных мышц характеризуется потерей альфа-моторных нейронов и уменьшением количества мышечных волокон I и II типа, с развитием атрофии миофибрилл. Ремоделирование скелетной мышечной ткани через невропатические, нейрогормональные и воспалительные пути приводит к уменьшению площади поперечного сечения мышц, объема и скорости регенерации. Деградация нервно-мышечного соединения, характеризуется нарушением работы шванновских клеток, которые способствуют неэффективной реиннервации мышечных волокон с постепенным замещением мышечной массы на жировую и соединительную ткань [8, 9].
Прогрессированию саркопении также способствует недостаточное потребление белковой пищи, что приводит к снижению синтеза мышечного белка. Имеет важное значение качество потребляемого белка. Полноценные белки, содержащие 10 незаменимых аминокислот, являются мощными стимуляторами mTOR-пути (мишень рапамицина у млекопитающих), который регулирует синтез белка. С возрастом для достижения максимального анаболического ответа требуется потреблять большее количество белка, чем в более молодом возрасте. Кроме того, на интенсивность белкового обмена влияет нарушение всасывания, а также повышение распада белка, в котором активное участие принимает миостатин, являющийся членом семейства ТРФβ [10-13].
В регуляции метаболических процессов в мышечной ткани ведущую роль играет витамин D и его активная форма кальцитриол, действие которого осуществляется за счет геномных и негеномных механизмов. Витамин D оказывает прямое воздействие на мышечные клетки через активацию специальных рецепторов витамина D (VDR), присутствующих в скелетных мышцах. Эти рецепторы активируются кальцитриолом и регулируют экспрессию генов, связанных с мышечным ростом и функцией. Также, витамин D подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов (например, ФНО-α и ИЛ-6), оказывая противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [14-17]. Во время старения организма клетки приобретают секреторный фенотип, усиливающий продукцию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ФНО-α, С-реактивного белка (СРБ) и др., с развитием слабого хронического воспаления, которое активирует катаболические процессы в мышечной ткани [18].
Немаловажную роль в метаболизме мышечной ткани принимают гормоны адипокины, синтезируемые как жировой, так и мышечной тканью. С одной стороны, в мышцах происходит выработка провоспалительных адипокинов, таких как лептин, резистин и другие, нарушающих дифференцировку миобластов и стимулирующих синтез провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста β (ТРФβ), с другой стороны происходит синтез противовоспалительных адипокинов – адипонектина, иризина, улучшающих метаболизм мышечных белков и способствующих синтезу противовоспалительных цитокинов [19-21].
Известна негативная роль окислительного стресса в патогенезе саркопении. С возрастом наблюдается снижение митохондриальной функции, а также снижение антиоксидантных систем, вследствие чего увеличивается продукция супероксидных анионов, способных повреждать ДНК мышечных клеток, окислять белки и липиды, нарушать механизмы клеточной сигнализации, и, в конечном итоге, активировать апоптотические пути. Также, окислительный стресс взаимосвязан с другими патогенетическими факторами саркопении. Например, хроническое воспаление, часто наблюдаемое у пожилых людей (так называемый "инфламэйджинг"), усиливает производство активных форм кислорода через активацию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-α [22-24]. В свою очередь, снижение митохондриальной функции способствует потере скелетных мышц и их силы двумя способами: путем увеличения накопления поврежденных белков и за счет уменьшения способность митохондрий генерировать энергию [25].