1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
НЦМ могут иметь острые или хронические проявления, возникающие в любом возрасте, часто как следствие состояний, в которых активизируется катаболизм, при избыточном потреблении белка или приеме некоторых лекарственных препаратов. Во многих случаях выявить провоцирующий фактор не удается. Вследствие неспецифичности симптомов НЦМ следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов с необъяснимой острой энцефалопатией или острым психическим расстройством, гепатитами неясной этиологии (приложение Г 3).
Новорожденные с нарушением цикла мочевины обычно рождаются с хорошими массоростовыми показателями, но у них быстро развивается отек головного мозга и связанные с ним осложнения в виде угнетения сознания (от сонливости до комы), судорог, нарушение мышечного тонуса и терморегуляции. Поскольку новорожденных обычно выписывают из родильного дома в течение первых трех-четырех дней после рождения, симптомы НМЦ часто развиваются, когда ребенок находится дома, и могут быть своевременно не распознаны семьей и врачом первичной медикосанитарной помощи. Обычно начальные симптомы у ребенка с гипераммониемией являются неспецифичными: отказ от еды, гипотермия, сонливость прогрессирующая до полной утраты сознания вплоть до комы [67, 68]. У пациентов с гипераммониемией эпилептические приступы развиваются 50 % случаев. На ранних стадиях гипераммониемических кризов регистрируется респираторный алкалоз. Клинические симптомы, развивающиеся при острой гипераммониемии в неонатальном возрасте сходны с гипоксически-ишемическим поражением нервной системы или острым нарушением мозгового кровообращения.
Поздняя манифестация заболевания наблюдается при частичной недостаточности ферментов цикла мочевины. Дебютные клинические симптомы могут появляться как в подростковом, так и взрослом возрастах, при этом гипераммониемия менее выражена, и клинические симптомы более мягкие, чем при неонатальном проявлении НМЦ. В большинстве случаев, у таких пациентов основными клиническими симптомами являются снижение аппетита, рвота, вялость, головная боль и поведенческие расстройства. Могут возникать нарушения сна, бред, галлюцинации и психозы.
Острая печеночная недостаточность часто наблюдается у пациентов с OTCD, ASSD и синдромом HHH [1,2,4,7,8].
Отмечается и ряд других, более редких, проявлений НЦМ. При длительной гипераммониемии могут возникать инсультоподобные эпизоды. Часто очаги повторных эпизодов мозгового кровообращения располагаются в теменной, затылочной и лобной областях головного мозга. Наиболее уязвимой зоной поражения является островковая кора головного мозга, находящаяся в глубине латеральной борозды, которая считается ответственной за формирование сознания, а также играет роль в образовании эмоций. Иногда заболевание может протекать под маской смешанной формы детского церебрального паралича, протекающего с изменением мышечного тонуса по пирамидноэкстрапиамидному типу и различных типов гиперкинезов. В редких случаях, могут наблюдаться эпизоды преходящей или затянувшейся корковой слепоты, аутистикоподобные симптомы, а также другие эпизодические психиатрические симптомы, которые могут быть единственным проявлением НЦМ [4,7,9-15].
У взрослых женщин первыми проявлениями НЦМ могут стать острые необъяснимые неврологические симптомы в послеродовом периоде (описаны при CPS1D, OTCD и ASSD) [23-25]. Вариабельность степени тяжести заболевания характерна для женщин с гетерозиготной формой OTCD (по причине лайонизации), но наблюдается и при всех НЦМ [13,14,15].
Поэтому при диагностике важное значение имеет составление родословной с изучением случаев необъяснимой смерти новорожденных наличия неврологических или психиатрических проявлений у родственников, отказа от белковых продуктов у пациента и членов его семьи, а также сведений о приеме пациентом лекарственных препаратов.
Ниже приведена краткая клиническая характеристика НЦМ.
Нарушения реакций цикла мочевины
Ферменты НЦМ локализованы в митохондриях и частично в цитозоле клетки. Прохождение через мембрану промежуточных соединений осуществляется с помощью специальных переносчиков. Скорость синтеза мочевины определяется первой реакцией цикла, катализируемой CPS1, в результате которой образуется карбамоилфосфат из аммония и гидрокарбоната (НСО-3). CPS1 активна только в присутствии N-ацетилглютамата. На следующей стадии цикла карбамоильный остаток переносится на орнитин с образованием цитруллина. Затем происходит реакция аспартата с цитруллином и синтезируется аргининсукцинат. Следующая реакция сопровождается отщеплением фумарата и образованием аргинина, при гидролизе которого образуется изомочевина. В результате перегруппировки изомочевины образуется мочевина, а остающийся орнитин вновь включается в цикл [1].
Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы
Наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена CPS1, кодирующего фермент ЦМ карбамоилфосфатсинтетазу 1.
Клинический фенотип гетерогенен. Выделяют формы с неонатальным и более поздним началом заболевания – в младенчестве или раннем детстве.
Неонатальная (тяжелая) форма - течение заболевания острое. Возраст начала заболевания - неонатальный период (чеpез 24-72 часа после рождения или в первые дни жизни): нарушения вскармливания, срыгивания, рвота, отказ от еды, дыхательные нарушения (тахипноэ, апноэ и другие), гипотермия, клинические признаки сепсиса, повышенная возбудимость или синдром угнетения ЦНС, диффузная мышечная гипотония с гипертонусом в дистальных отделах конечностей, судорожный синдром, а также летаргия/кома. Эти состояния сопровождаются pеспиpатоpным алкалозом и гипераммониемией. Летальный исход в неонатальном периоде наступает вследствие отека мозга и острой сердечно-легочнойнедостаточности, часто ошибочно ставят диагноз пневмонии, сепсиса.